STUDIO TACSI: aspirina da sola od associata a ticagrelor dopo by-pass aorto-coronarico in soggetti con sindrome coronarica acuta?

Trattasi di un trial multicentrico scandinavo, in cui 2200 pazienti reduci da bypass aorto-coronarico per sindrome coronarica acuta sono stati randomizzati a ricevere aspirina da sola o combinata con ticagrelor per un anno. I risultati, pubblicati nel NEJM, indicano che l’aggiunta del ticagrelor all’aspirina non riduce l’incidenza di morte, infarto miocardico, ictus o rivascolarizzazione rispetto all’uso della sola aspirina (end point primario dello studio; P = 0,77), e si associa ad un aumento significativo degli eventi avversi clinici netti, quando cioè ad uno dei componenti dell’endpoint primario si aggiungono le complicanze emorragiche maggiori (endpoint secondario): 4,9% vs 2,0%; HR 2,50 (1). È poi interessante il rilievo che nel corso dell’osservazione dispnea grave (noto effetto collaterale del ticagrelor) è stata registrata con una frequenza nettamente superiore (18,2% vs 6,4%; HR 3,07) fra i pazienti randomizzati alla combinazione dell’aspirina con ticagrelor. I risultati di questo studio vengono a colmare una lacuna, e sono destinati ad avere un alto impatto sulle linee guida future.

STUDIO NEO-MINDSET: precoce sospensione dell’aspirina in soggetti sottoposti a rivascolarizzazione per sindrome coronarica acuta?

Trattasi di un trial multicentrico brasiliano, in cui 3410 pazienti reduci da rivascolarizzazione coronarica per sindrome coronarica acuta sono stati randomizzati a ricevere, a distanza di pochi giorni (mediamente 4) dalla rivascolarizzazione stessa, una duplice terapia antipastrinica (aspirina più prasugrel o ticagrelor) o la sola tienopiridina, e sono stati seguiti per un anno (2). Lo studio ha fallito nel dimostrare la non inferiorità della tienopiridina da sola nei confronti della duplice antiaggregazione per il raggiungimento di un outcome primario composito di mortalità totale, infarto miocardico, ictus o rivascolarizzazione urgente del vaso bersaglio (P = 0,11 per la non inferiorità). Nonostante un rischio di sanguinamenti maggiori o clinicamente rilevanti nettamente inferiore (2,6% vs 5,6%; HR 0,46; 95% CI 0,29 to 0,75), la precocità della sospensione dell’aspirina appare pertanto inopportuna, per lo meno in pazienti con coronaropatia acuta. Ricordo che in questo stesso contesto è stato più volte dimostrata per il ticagrelor, ed in misura inferiore per il prasugrel, la sicurezza di un breve periodo di duplice antiaggregazione, ma mai inferiore ad un mese.

STUDIO AQUATIC: anticoagulazione orale da sola od associata ad aspirina in soggetti con fibrillazione atriale ad elevato rischio aterosclerotico?

Trattasi di un trial multicentrico francese, condotto in doppio-cieco controllato vs placebo, in cui 872 pazienti in trattamento anticoagulante (in larga parte fibrillanti) ed affetti da importante malattia aterosclerotica, testimoniata dalla necessità di rivascolarizzazione per malattia coronarica (da più di sei mesi) sono stati randomizzati a ricevere il proseguimento della sola terapia anticoagulante (in larga parte un DOAC) o la combinazione con basse dosi di aspirina e sono stati seguiti per un periodo mediano superiore a 2 anni. I risultati, pubblicati nel NEJM, dimostrano che la combinazione con aspirina aumenta significativamente il rischio di eventi avversi cardiovascolari e di sanguinamenti maggiori rispetto al placebo (3). Difatti, eventi cardiovascolari (morte cardiovascolare, infarto miocardico, ictus, embolia sistemica, rivascolarizzazione coronarica o ischemia acuta degli arti) si sono verificati nel 16,9% dei pazienti assegnati all’aspirina e nel 12,1% di quelli randomizzati al placebo (HR aggiustato: 1,53; CI 95%: 1,07-2,18; P=0,02). Lo studio è stato interrotto prematuramente per eccesso di mortalità fra i pazienti assegnati alla combinazione di farmaci (13,4% vs 8,4%; HR 1,72; CI 95%: 1,14-2,58; P=0,01). I sanguinamenti maggiori hanno penalizzato severamente la combinazione 10,2% vs 3,4% nel gruppo placebo (HR 3,35; CI 95%: 1,87-6,00) (3).

Pertanto, a conferma di acquisizioni provenienti da studi di analoghe caratteristiche, i risultati dello studio AQUATIC dimostrano conclusivamente che anche in pazienti con severa malattia aterosclerotica l’aggiunta di aspirina alla terapia anticoagulante orale in soggetti che necessitano continuativamente di quest’ultima non solo non apporta benefici, ma anzi aumenta significativamente il rischio di morte, eventi cardiovascolari e sanguinamenti maggiori, senza ridurre il rischio di eventi aterotrombotici. I numerosi colleghi, che sono ancora riluttanti ad impiegare la sola terapia anticoagulante in contesti di questo tipo, sono pregati di tenerne conto.

STUDIO AMALFI: è efficace a lungo termine uno screening sistematico per fibrillazione atriale in soggetti anziani?

Trattasi di un trial multicentrico britannico, in cui oltre 22.000 soggetti > 65 anni che, pur essendo esenti da fibrillazione atriale, avevano un CHA2DS2VASc > 3 nel sesso maschile e > 4 in quello femminile sono stati randomizzati a ricevere oppure no uno screening remoto per lo sviluppo di fibrillazione atriale, e sono stati seguiti per 2,5 anni. I risultati, pubblicati in JAMA, dimostrano che uno screening remoto per fibrillazione atriale, utilizzando un monitor ECG ambulatoriale di 14 giorni, è fattibile ma produce risultati modesti (4).

Brevemente, dopo 2,5 anni dalla randomizzazione il gruppo di intervento ha mostrato un aumento modesto nella diagnosi di fibrillazione atriale (6,8% contro 5,4% nel gruppo di controllo; P = 0,03), riscontrata non solo più frequentemente ma anche più precocemente, con l’inevitabile conseguenza di una maggiore esposizione media a terapie anticoagulanti (1,63 mesi vs 1,14 mesi P < 0,001). Non sono state però osservate differenze significative tra i gruppi per quanto riguarda l’incidenza di ictus (2,7% nel gruppo di intervento vs 2,5% nel gruppo di controllo) o mortalità complessiva (4,1% contro 5,0%). È interessante il rilievo che il burden della fibrillazione atriale (vale a dire la quantità di tempo in cui il paziente aveva vissuto in fibrillazione) è risultato inferiore al 10%, sollevando dubbi sull’efficacia clinica della terapia anticoagulante in questi pazienti.

In conclusione, lo screening remoto è fattibile e può aumentare la diagnosi di fibrillazione atriale, ma l’impatto clinico sul rischio di ictus a 2,5 anni è limitato. Inoltre, la rilevazione di fibrillazione atriale con basso burden potrebbe non giustificare l’uso di anticoagulanti, considerando il bilancio tra benefici e rischi. Lo studio evidenzia la necessità di ulteriori ricerche per valutare l’efficacia dello screening della fibrillazione atriale sugli esiti clinici a lungo termine e per identificare i pazienti che potrebbero trarne maggior beneficio.

Aspirina o clopidogrel nella malattia coronarica stabile?

Nonostante l’attuale disponibilità della combinazione di rivaroxaban a basse dosi (2,5 mg x 2/die) con aspirina per la prevenzione secondaria del rischio cardiovascolare in soggetti con vasculopatia arteriosclerotica stabile, i farmaci antipiastrinici in monoterapia continuano ad essere largamente utilizzati per la prevenzione secondaria in soggetti con coronaropatia stabile. Benché il clopidogrel abbia dimostrato una superiorità sull’aspirina per questa indicazione in alcuni studi del passato, l’aspirina continua ad essere il farmaco più comunemente impiegato per ragioni di praticità e di costo. È giustificato? Vediamo i risultati di una meta-analisi a partenza dai dati individuali di pazienti con coronaropatia stabile provenienti da 7 studi randomizzati, pubblicata nel Lancet (5).

Sono stati inclusi 28.982 pazienti (poco più della metà trattati con clopidogrel ed i rimanenti con aspirina), con un follow-up mediano di 2,3 anni. Come atteso, la stragrande maggioranza dei soggetti era reduce da un intervento di rivascolarizzazione coronarica. Il clopidogrel ha ridotto significativamente il rischio di eventi cardiovascolari o cerebrovascolari avversi maggiori rispetto all’aspirina (929 eventi [2,61 per 100 anni-paziente] contro 1062 eventi [2,99 per 100 anni-paziente]; HR 0,86 [IC 95% 0,77–0,96]; p=0,0082). La riduzione del rischio è stata principalmente determinata da una diminuzione degli infarti miocardici e degli ictus. Non sono state per converso osservate differenze significative nel rischio di sanguinamento maggiore (ivi incluso quello gastrointestinale) tra clopidogrel e aspirina (256 eventi [0,71 per 100 anni-paziente] contro 279 eventi [0,77 per 100 anni-paziente]; HR 0,94 [IC 95% 0,74–1,21]; p=0,64), né sono state rilevate differenze significative nella mortalità totale o cardiovascolare tra i due gruppi.

In conclusione, il clopidogrel risulta più efficace dell’aspirina nella prevenzione a lungo termine di eventi cardiovascolari e cerebrovascolari nei pazienti con coronaropatia stabile, senza accrescere il rischio di sanguinamento. La consistenza degli effetti del trattamento in diversi sottogruppi suggerisce che i risultati siano applicabili a una vasta gamma di soggetti. Mi preme però ricordare che, sulla base dei risultati dello studio COMPASS, la combinazione di basse dosi di rivaroxaban con aspirina rappresenta attualmente il provvedimento di scelta per questa indicazione. Sarebbe interessante testarla nei confronti non dell’aspirina (come è stato fatto nel COMPASS), ma del clopidogrel.

STUDIO ALONE-AF: è necessario prolungare l’anticoagulazione in tutti i soggetti con fibrillazione atriale in cui l’ablazione ha ripristinato durevolmente il ritmo sinusale?

Le linee guida attuali raccomandano la prosecuzione indefinita della terapia anticoagulante orale in soggetti con fibrillazione atriale giudicati a rischio di complicanze cardioemboliche del tutto prescindendo dall’esito di una procedura ablativa. Cresce però nella pratica clinica l’orientamento ad interrompere la terapia in soggetti considerati a rischio non elevato in cui l’ablazione abbia ripristinato durevolmente il ritmo sinusale. Dove sta la verità?

Il quesito è stato affrontato dai promotori dello studio ALONE-AF, in cui più di 800 pazienti a rischio intermedio di stroke ed in cui l’ablazione aveva ripristinato il ritmo sinusale per almeno un anno sono stati randomizzati alla sospensione della terapia anticoagulante od al suo proseguimento per due anni. I risultati sono stati pubblicati in JAMA (6).

Brevemente, il composito di ictus, embolia sistemica e sanguinamento maggiore (endpoint primario di efficacia) si è verificato in 1 (0,3%) fra i pazienti assegnati alla sospensione della terapia, ed in 8 (2,2%) fra coloro che erano stati randomizzati al suo prolungamento (differenza assoluta: –1,9 punti percentuali; P = 0,02). La riduzione del rischio è stata principalmente attribuita a un minor numero di eventi di sanguinamento maggiore. Per quanto riguarda gli outcomes secondari, ictus ischemico è stato registrato nello 0,3% dei soggetti arruolati alla sospensione della terapia e nello 0,8% di quelli randomizzati alla sua prosecuzione (differenza assoluta: –0,5 punti percentuali); ed emorragia maggiore rispettivamente in nessuno e nell’1,4% (differenza assoluta: –1,4 punti percentuali; P = 0,03). Non ci sono stati casi di mortalità per tutte le cause o infarto miocardico in entrambi i gruppi. È interessante il rilievo che recidiva di aritmia atriale si è verificata in circa il 10% dei pazienti in entrambi i gruppi, con una mediana di 12 mesi dopo la randomizzazione.

I risultati dello studio ALONE-AF inducono a concludere che nei pazienti con fibrillazione atriale a rischio intermedio di stroke in cui l’ablazione abbia determinato il ripristino durevole (almeno un anno) del ritmo sinusale, la sospensione della terapia anticoagulante sia la strategia preferibile, in quanto riduce il rischio di complicanze emorragiche senza esporre ad un aumentato rischio di complicazioni ischemiche. I risultati non si applicano ai pazienti ad alto rischio di stroke.

STUDIO HI PRO: è necessario proseguire l’anticoagulazione in soggetti con TEV provocato in presenza di fattori di rischio persistenti?

Dato che la presenza di fattori di rischio persistenti (come ad esempio insufficienza renale cronica, obesità, scompenso cardiaco, malattia polmonare cronica, persistente immobilità da cause mediche, malattie infiammatorie croniche) rappresenta un criterio generalmente accettato per la prevenzione estesa del tromboembolismo venoso (TEV), e che l’identificazione di un fattore di rischio transitorio (come ad esempio traumatologia, chirurgia, malattia infettiva, breve immobilizzazione da cause mediche, terapia ormonale, gravidanza, recente ospedalizzazione, lungo viaggio) pone generalmente l’indicazione per la sospensione della terapia una volta completati i primi mesi, rimane aperto il quesito del quid agendum laddove un episodio di TEV sia stato scatenato da una causa transitoria in presenza di fattori di rischio persistenti, ancorché ‘minori’. Dovrebbe prevalere l’orientamento alla prosecuzione dell’anticoagulazione o quello di sospenderla dopo un breve periodo? È un aspetto che è stato affrontato dei promotori di un trial clinico in doppio-cieco controllato (HI PRO), in cui 600 soggetti con tali caratteristiche sono stati randomizzati a ricevere, una volta completati i primi tre mesi di terapia anticoagulante, la prosecuzione di basse dosi di apixaban (2,5 mg due volte al giorno) o placebo per la durata di 12 mesi. I risultati sono stati pubblicati nel NEJM (7).

TEV ricorrente sintomatico è stato documentato nell’ 1,3% dei pazienti randomizzati all’apixaban e nel 10,0% di quelli assegnati al placebo, pari ad una riduzione del rischio dell’87% (HR 0,13; 95% CI: 0,04–0,36; P<0,001): emorragia maggiore in 1 paziente randomizzato all’apixaban (0,3%) ed in nessuno tra i pazienti assegnati al placebo. Emorragie minori clinicamente rilevanti sono state documentate nel 4,8% dei pazienti randomizzati all’apixaban e nell’1,7% di quelli assegnati al placebo (HR 2,68; 95% CI: 0,96–7,43; P=0,06). Non sono stati osservati decessi attribuibili a cause cardiovascolari o emorragiche.

I risultati dello studio HI PRO inducono a concludere che, quando un soggetto con fattori di rischio persistenti cosiddetti ‘minori’ (e cioè diversi degli stati neoplastici, da quelli trombofilici maggiori e dal TEV ricorrente) sviluppa un episodio di TEV sintomatico, l’orientamento verso il prolungamento dell’anticoagulazione con basse dosi di un inibitore del fattore Xa non dovrebbe differire in base alla natura dell’episodio tromboembolico. Verosimilmente un fattore di rischio scatenante (ivi inclusi quelli maggiori) non fa altro che slatentizzare una predisposizione alla recidiva, e pertanto non giustifica, in assenza di controindicazioni, l’interruzione del farmaco.

Bibliografia
  1. Jeppsson A, James S, Moller CH, et al. Ticagrelor and aspirin or aspirin alone after coronary surgery for acute coronary syndrome. N Engl J Med. 2025 Sep 1. doi: 1056/NEJMoa2508026. Epub ahead of print. PMID: 40888737.
  2. Guimarães PO, Franken M, Tavares CAM, et al. Early Withdrawal of Aspirin after PCI in Acute Coronary Syndromes. N Engl J Med. Published online August 31, 2025. doi:10.1056/NEJMoa2507980
  3. Lemesle G, Didier R, Steg PG, et al. Aspirin in patients with chronic coronary syndrome receiving oral anticoagulation. N Engl J Med. 2025 Aug 31. doi: 1056/NEJMoa2507532. Epub ahead of print. PMID: 40888725.
  4. Wijesurendra R, Pessoa-Amorim G, Buck G, et al. Remote screening for asymptomatic atrial fibrillation: the AMALFI randomized clinical trial. JAMA. 2025 Aug 29:e2515440. doi: 1001/jama.2025.15440. Epub ahead of print. PMID: 40878848; PMCID: PMC12397955.
  5. Valgimigli M, Choi KH, Giacoppo D, et al. Clopidogrel versus aspirin for secondary prevention of coronary artery disease: a systematic review and individual patient data meta-analysis. Lancet. 2025 Aug 28:S0140-6736(25)01562-4. doi: 1016/S0140-6736(25)01562-4. Epub ahead of print. PMID: 40902613.
  6. Kim D, Shim J, Choi EK, et al. Long-term anticoagulation discontinuation after catheter ablation for atrial fibrillation: the ALONE-AF randomized clinical trial. JAMA. 2025 Aug 31. doi: 10.1001/jama.2025.14679. Epub ahead of print. PMID: 40886309.
  7. Piazza G, Bikdeli B, Pandey AK, et al. Apixaban for extended treatment of provoked venous thromboembolism. New Engl J Med August 30, 2025; DOI: 10.1056/NEJMoa2509426 [epub ahead of print]. PMID: 40888734