Perché il monitoraggio di laboratorio della terapia con clopidogrel ha fallito.
Il clopidogrel, un profarmaco il cui metabolita attivo inibisce il recettore piastrinico P2Y12 per l’ADP, è utilizzato, in combinazione con l’aspirina, per il trattamento dei pazienti con sindrome coronarica acuta (SCA) e dei pazienti sottoposti a interventi di angioplastica coronarica1. Circa il 40% dei pazienti mostrano un’insufficiente risposta farmacologica (“resistenza”) e non sono pertanto sufficientemente protetti da eventi cardiovascolari2. Per risolvere questo problema, si è proposto di valutare l’entità dell’inibizione della funzione piastrinica con test di laboratorio e di trattare i pazienti “resistenti” con dosaggi più elevati di clopidogrel o con terapie alternative1. Questa strategia viene spesso enfaticamente denominata “terapia personalizzata”, che rappresenterebbe un’evoluzione della medicina. In realtà, la “terapia antipiastrinica personalizzata” dovrebbe identificare “a priori” il miglior trattamento per i pazienti con eventi cardiovascolari, compreso il non uso di farmaci antiaggreganti per coloro che non avranno recidive anche se lasciati senza trattamento.
Così intesa, la “terapia antipiastrinica personalizzata” deve essere considerata un fine della medicina, da perseguire con ogni mezzo. In netto contrasto, la strategia proposta, che dovrebbe essere più modestamente denominata “monitoraggio di laboratorio della terapia con clopidogrel”, rappresenta un mezzo, certamente non nuovo, da adottare solo se di provata efficacia e sicurezza.
Monitoraggio di laboratorio della terapia con clopidogrel: problemi irrisolti
Perché il monitoraggio di laboratorio della terapia con clopidogrel possa essere adottato nella pratica clinica, è necessario che superi un complesso processo di standardizzazione e validazione tuttora non completato. Ancora non sono stati identificati:
- il test di laboratorio più accurato,
- le migliori condizioni pre-analitiche,
- i valori soglia di funzione piastrinica,
che identifichino sia il rischio trombotico (insufficiente inibizione della funzione piastrinica) che il rischio emorragico (eccessiva inibizione della funzione piastrinica1. Soprattutto, manca la dimostrazione di efficacia e sicurezza: due sperimentazioni cliniche controllate di grandi dimensioni hanno dimostrato che l’aumento del dosaggio di clopidogrel (e, in alcuni pazienti, l’uso di farmaci alternativi) sulla base dei risultati di test di funzione piastrinica non riduce il rischio di eventi cardiovascolari3,4 né quello di eventi emorragici4 in pazienti “resistenti”.
Perché le sperimentazioni cliniche controllate hanno fallito? I disegni delle sperimentazioni cliniche controllate sono stati oggetto di molte critiche, volte a delegittimarne i risultati5. Le principali critiche sono le seguenti:
- I pazienti arruolati avevano un basso rischio cardiovascolare, poiché erano prevalentemente affetti da patologia coronarica stabile. Tuttavia, la percentuale di pazienti con SCA arruolati nelle sperimentazioni cliniche controllate, 39,8%3 e 27%4, rispecchia quella dei pazienti arruolati negli studi osservazionali, 35%2, i cui risultati hanno fornito il razionale per il disegno delle sperimentazioni cliniche controllate. Oltretutto, i risultati di uno studio non randomizzato di circa 2.000 pazienti con SCA hanno dimostrato l’inefficacia di terapie alternative che hanno aumentato il grado di inibizione piastrinica nei pazienti “resistenti” al clopidogrel6. Pertanto, questa critica non rende conto del fallimento delle sperimentazioni cliniche controllate.
- Le sperimentazioni cliniche controllate erano sottodimensionate. Questa critica implicherebbe che le sperimentazioni cliniche controllate abbiano dimostrato che l’incidenza di eventi cardiovascolari tendeva ad essere ridotta nel braccio “monitoraggio” e che la differenza non raggiungeva la significatività statistica a causa di insufficiente potere statistico. In realtà, è vero l’opposto: l’incidenza di eventi cardiovascolari tendeva ad essere più elevata nel gruppo monitoraggio.
- Il test di laboratorio non era adeguato. In realtà, il test di laboratorio utilizzato era il VerifyNow, quello più comunemente utilizzato negli studi osservazionali2.
- I valori soglia del test di laboratorio non erano corretti. Tuttavia, essi erano gli stessi che erano stati utilizzati nella maggior parte degli studi osservazionali1,2.
- Gli end point clinici non erano stati scelti correttamente. Questa critica è rivolta prevalentemente allo studio ARCTIC4, che aveva preso in considerazione anche l’infarto miocardico peri-procedurale, diagnosticato in base all’aumento dei livelli sierici di troponina, probabilmente causati dalla procedura stessa invece che dalla trombosi coronarica4. Sebbene questa critica sia condivisibile, è doveroso sottolineare che anche tutti gli altri end point presi in considerazione, inclusi la trombosi di stent e la mortalità, tendevano ad essere più frequenti nel braccio di monitoraggio4.
- I pazienti “resistenti” avrebbero dovuto essere trattati con antagonisti del P2Y12 più efficaci, come prasugrel e ticagrelor, invece che con dosi più elevate di clopidogrel. Sebbene sia corretto sottolineare che una parte dei pazienti “resistenti” arruolati nello studio ARCTIC fossero stati trattati con prasugrel e antagonisti del GPIIb/IIIa4, questa è una critica condivisibile. Tuttavia, si potrebbe obiettare che prasugrel e ticagrelor potrebbero essere utilizzati in alternativa al clopidogrel in tutti i pazienti, senza preoccuparsi di valutarne la risposta al clopidogrel con test di laboratorio. Le obiezioni a questa strategia sono essenzialmente due.
- Prasugrel e ticagrelor aumentano il rischio emorragico7: tuttavia, questo è il prezzo da pagare per avere una buona inibizione della funzione piastrinica, che rappresenta l’obiettivo del monitoraggio di laboratorio. Non sorprende che i pazienti con buona risposta al clopidogrel abbiano un’incidenza di emorragie superiori ai pazienti “resistenti”1,7.
- Prasugrel e ticagrelor sono più cari del clopidogrel. Ciò è vero, ma il calcolo del costo complessivo dovrebbe tener conto dei costi dei test di laboratorio, da eseguire su tutti i pazienti ripetutamente e utilizzando più di un test, secondo le ultime raccomandazioni di alcuni sostenitori del monitoraggio, e il costo di prasugrel o ticagrelor, da somministrare comunque al 40% circa dei pazienti.
Una possibile spiegazione della discrepanza tra i risultati degli studi osservazionali e di quelli delle sperimentazioni cliniche controllate sta nelle caratteristiche dei test di funzione piastrinica, che sono accurati, ma imprecisi 1. Ne deriva che il gruppo di pazienti degli studi osservazionali viene identificato correttamente, mentre il singolo paziente da sottoporre a terapie alternative nelle sperimentazioni cliniche controllate può essere identificato erroneamente.
Conclusioni
Il monitoraggio di laboratorio della terapia con clopidogrel si è dimostrato inefficace. Le critiche sollevate alle sperimentazioni cliniche controllate sono generalmente inadeguate e sottolineano le nostre incertezze, che dovrebbero scoraggiarne l’implementazione nella pratica clinica finché la sua efficacia e sicurezza non sia stata dimostrata in sperimentazioni cliniche controllate.
