I dati osservazionali ed i risultati di analisi post-hoc condotte sui trials suggeriscono che i NAO potrebbero aumentare il sanguinamento mestruale e vaginale nelle donne in età riproduttiva, ma la portata di questo effetto è sconosciuta.

L’intensità del sanguinamento mestruale e vaginale può variare dal “semplice fastidio” fino al richiedere trattamenti opportuni come la sospensione del trattamento anticoagulante in atto, le trasfusioni di sangue, gli interventi chirurgici.
Precedenti lavori della letteratura condotti dallo stesso gruppo di ricercatori che ha collaborato all’attuale pubblicazione, mostravano un tasso di sanguinamenti vaginali e mestruali gravi nelle pazienti trattate con i NAO ad azione aXa molto simili, indipendentemente dal tipo di farmaco utilizzato, ed interessavano circa il 30% di tutte le donne in età fertile trattate.
Questo studio ha voluto indagare le modalità gestionali e gli esiti di tali complicanze emorragiche durante la terapia con i NAO in una serie di casi relativi a donne in età riproduttiva. I casi inclusi in questo studio sono derivati dal Registro di Dresda per i NAO e, localmente, dagli studi di fase III condotti sui NAO presso l’Ospedale Universitario Carl Gustav Carus di Dresda. Sono state raccolte informazioni circa il tipo di farmaco e sul dosaggio dell’anticoagulante utilizzato, sugli eventi emorragici confermati o sospetti, sui ricoveri in ospedale e sulla gestione dell’evento e, per tutte le complicanze emorragiche, si è cercato di identificare una potenziale sottostante causa anatomica.
178 donne in terapia con i NAO sono state identificate. L’età media era di 43 anni (range da 27 a 48 aa) e l'indicazione per la terapia anticoagulante era il trattamento del tromboembolismo venoso (TEV) nel 93% dei casi e la prevenzione dell'ictus nella FANV nel restante 7%.
57 donne hanno presentato sanguinamento vaginale. Di queste 50 erano in terapia con rivaroxaban, 6 in apixaban ed una donna in edoxaban.
In queste 57 donne si sono registrati 72 eventi emorragici, di cui 59 erano riferibili ad un sanguinamento mestruale abbondante e 13 eventi non correlati al ciclo mestruale. Di questi sanguinamenti: 51 (86%), ossia 2 eventi emorragici maggiori, 17 clinicamente rilevanti - non maggiori e 32 eventi minori sono stati trattati in modo conservativo (ad esempio, attraverso il cambiamento o la riduzione della terapia ormonale, l’interruzione temporanea o la sospensione del NAO) e i restanti otto eventi (14%), ossia tre eventi emorragici maggiori e cinque clinicamente rilevanti - non maggiori, hanno necessitato di un trattamento chirurgico (isterectomia, curettage, exeresi dell’ovaio o asportazione di cisti ovariche). Delle 57 pazienti, 13 (23%) hanno avuto un secondo evento emorragico e due\ (4%) hanno avuto anche un terzo evento. Nove pazienti avevano anomalie anatomiche sottostanti; rispetto alle pazienti senza anomalie, queste donne manifestavano emorragie più importanti ed hanno una frequenza maggiore di recidive (cinque [56%] di nove pazienti con anomalie vs otto [17%] di 48 pazienti senza anomalie) e il trattamento chirurgico si è reso necessario con maggiore frequenza (8 di 9 contro zero di 48). Nonostante l’importante sanguinamento vaginale tutte le 57 pazienti hanno proseguito la terapia anticoagulante per tutta la durata prevista dal trattamento. Solo una paziente ha sospeso il NAO ed è passata dall’apixaban al Coumadin.
In questo studio la maggior parte delle complicanze emorragiche non erano classificate come maggiori e in più del 80% dei casi sono state gestite in modo conservativo. Tuttavia, anche se la riduzione del dosaggio del NAO potrebbe essere un'opzione in pazienti stabili in prevenzione secondaria, tale indicazione terapeutica non deve essere considerata nella fase acuta del TEV, durante la quale il rischio di complicanze tromboemboliche è estremamente elevato. Nel caso in cui la sospensione del NAA fosse assolutamente necessaria durante la fase acuta del TEV per concomitante sanguinamento maggiore mestruale o vaginale si propone il passaggio a trattamento con eparina a basso peso molecolare a dosi terapeutiche.
Inoltre, poiché i NAO sembrano conferire un maggiore rischio di sanguinamento vaginale grave rispetto ai farmaci antivitamina K (AVK), tale opzione terapeutica può essere presa in considerazione per alcune pazienti. Nondimeno, è importante ricordare che con l’utilizzo degli AVK il rischio di sanguinamento non è azzerato e che questi farmaci richiedono un frequente monitoraggio dell’INR.
Il fatto che solo una donna abbia sospeso i NAO per passare agli AVK sembra suggerire che questi importanti sanguinamenti vaginali abbiano avuto poco effetto sulle pazienti osservate. In ogni caso, ulteriori studi sono necessari per stabilire con precisione quanto questi eventi emorragici in corso di terapia con i NAO incidano realmente sulla qualità di vita delle pazienti.

Bibliografia
Beyer-Westendorf J, Michalski F, Tittl L, Hauswald-Dörschel S, Marten S. Management and outcomes of vaginal bleeding and heavy menstrual bleeding in women of reproductive age on direct oral anti-factor Xa inhibitor therapy: a case series. Lancet Haematol 2016;3:e480-e488.

Maurizio Tala

Dipartimento di Medicina di Laboratorio - Centro Emostasi e Trombosi. A.O. Istituti Ospitalieri di Cremona

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