La sindrome da anticorpi antifosfolipidi (APS) é considerata una malattia autoimmune sistemica caratterizzata da trombosi vascolare e/o da un ben definito impegno ostetrico in associazione dalla presenza nel sangue di anticorpi antifosfolipidi come il lupus anticoagulant (LAC) e/o gli anticorpi anticardiolipina (aCL) e/o gli anticorpi anti-β2 Glicoproteina I (anti- β2GPI).

La patologia
L’APS ostetrica è una complessa entità associata ad alta morbilità sia per la madre che per il feto. È caratterizzata da complicanze precoci come l’aborto ricorrente spontaneo prima della 10^a settimana di gestazione e da complicanze tardive come la morte fetale e la prematurità prima della 34^a settimana di gestazione¹. A queste ultime possono associarsi segni di insufficienza placentare come il difetto di crescita intrauterina e l’oligoidramnios (riduzione quantitativa del liquido amniotico), nonché altri segni di impegno placentare come l’ipertensione, la preeclampsia, l’eclampsia e la sindrome HELLP (emolisi, elevazione degli enzimi epatici e calo piastrinico). Nel corso della gravidanza e soprattutto nel puerperio, possono poi manifestarsi eventi trombotici, specie venosi, che coinvolgono perlopiù gli arti inferiori. La frequenza delle suddette complicanze varia nei diversi studi dal 2 al 20% delle pazienti con APS e dipende dalla precedente storia ostetrica, dalla presenza di pregressa trombosi, dal profilo degli anticorpi antifosfolipidi e dal regime di trattamento. La diagnosi di APS è basata, oltre che sulle suddette manifestazioni cliniche, anche sulla presenza di tre anticorpi antifosfolipidi: il LAC, gli aCL di classe IgG e/o IgM e gli anti-β2GPI di classe IgG e/o IgM. Naturalmente la stessa positività anticorpale dovrà essere confermata nella paziente ad almeno 12 settimane di distanza. La sindrome ostetrica da antifosfolipidi è presente quando si verificano almeno un criterio clinico ed uno di laboratorio distanti tra loro più di 12 settimane e non più di 5 anni. Inoltre, mentre il LAC sarà considerato criterio solo se positivo, gli aCL e gli anti-β2GPI dovranno essere presenti a livello medio-alto.
Attualmente non c’è standardizzazione dei metodi di laboratorio relativi a nessuno degli anticorpi antifosfolipidi considerati criterio. Pertanto sarebbe opportuno attenersi nella loro determinazione alle linee guida della letteratura più recente^2,3.
Vi è consenso in letteratura che gli alti livelli anticorpali, in particolare degli anti-β2GPI, e la contemporanea presenza di più antifosfolipidi, specialmente della triplice positività, rappresentino un indice prognostico negativo per l’esito della gravidanza.

Trattamento profilattico
L’APS ostetrica è considerata una delle poche perdite di gravidanza suscettibili di trattamento. È fondamentale sottolineare che il trattamento è esclusivamente profilattico, perché una terapia intrapresa quando la complicanza è in atto è spesso destinata a fallire. Il trattamento della donna con APS in gravidanza dovrebbe essere personalizzato sulla base della storia clinica e della valutazione dei fattori di rischio.
Le pazienti con una storia di impegno ostetrico senza trombosi vascolare sono usualmente trattate fin dal test di gravidanza positivo con eparina. Attualmente viene preferita l’eparina a basso peso molecolare per il minor rischio di piastrinopenia da eparina e di osteoporosi. In queste donne viene impiegata a dosaggio profilattico (monodose giornaliera) in associazione a basse dosi (100 mg/die) di aspirina (LDA) al fine di prevenire la perdita gravidica. Le donne con pregressa trombosi associata o meno ad una storia di impegno ostetrico, invece vengono trattate con eparina a basso peso molecolare terapeutica (doppia dose giornaliera) e LDA nel tentativo di prevenire sia la recidiva di trombosi che la perdita di gravidanza.
Tuttavia nel 20-30% dei casi i suddetti protocolli falliscono e risulta quindi necessario intervenire nella successiva gravidanza con trattamenti aggiuntivi. Essi comprendono piccole dosi di metilprednisolone (10 mg/die), boli di immunoglobuline endovena e procedure aferetiche come la plasmaferesi e l’immunoadsorbimento, che possono essere impiegati da soli o in combinazione. L'uso della idrossiclorochina come terapia aggiuntiva, pur essendo attualmente suggerito da studi in vitro, non é attualmente supportato da esperienza clinica.
L’identificazione dei fattori di rischio associati alla perdita gravidica in corso di trattamento convenzionale risulta quindi di fondamentale importanza al fine di programmare un protocollo di trattamento aggiuntivo adeguato e intraprenderlo fin dall’inizio della gravidanza successiva.
Sulla scorta di questi dati è stato recentemente dimostrato che le pazienti con pregressa trombosi e triplice positività degli anticorpi antifosfolipidi hanno un numero di nati vivi significativamente superiore rispetto al solo trattamento convenzionale, quando al trattamento convenzionale viene aggiunto quello addizionale⁴.

Valutazione di efficacia e sicurezza del trattamenti addizionali
In considerazione della scarsa numerosità delle gravidanze ad alto rischio in donne con APS non è possibile al momento programmare trial clinici.
Pertanto ci siamo proposti di eseguire uno studio retrospettivo, multicentrico, osservazionale per valutare l'efficacia e la sicurezza dei differenti trattamenti addizionali in queste gravidanze ad alto rischio allo scopo di identificare i trattamenti più adatti da associare alla terapia antitrombotica convenzionale al fine di raggiungere un esito di gravidanza favorevole anche in questo subset di donne con APS ad alto rischio di complicanze materno-fetali.

Tutti i Centri interessati a partecipare allo studio possono prendere contatto con amelia.ruffatti@unipd.it

Amelia Ruffatti*, Vittorio Pengo^
* U.O.C. di Reumatologia, Azienda Ospedaliera - Università di Padova
^ U.O.C. di Cardiologia, Azienda Ospedaliera - Università di Padova

1. Miyakis S, Lockshin MD, Atsumi T, et al. International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS). J Thromb Haemost 2006; 4: 295–306.
2. Pengo V, Tripodi A, Reber G, et al. Update of the guidelines for lupus anticoagulant detection. Subcommittee on Lupus Anticoagulant/Antiphospholipid Antibody of the Scientific and Standardisation Committee of the International Society on Thrombosis and Haemostasis. J Thromb Haemost 2009; 7: 1737-40.
3. Devreese KM, Pierangeli SS, de Laat B, Tripodi A, Atsumi T, Ortel TL; Subcommittee on Lupus Anticoagulant/Phospholipid/Dependent Antibodies. Testing for antiphospholipid antibodies with solid phase assays: guidance from the SSC of the ISTH. J Thromb Haemost 2014; 12: 792-5.
4. Ruffatti A., Salvan E, Del Ros T et al. Treatment strategies and pregnancy outcomes in antiphospholipid syndrome patients with thrombosis and triple antiphospholipid positività. A European multicentre retrospective study. Thromb. Haemost 2014; 112: 727-35.

Vittorio Pengo

Clinica Cardiologica, Centro Trombosi, Dipartimento di Scienze Cardiologiche Toraciche e Vascolari, Università di Padova

La sindrome da antifosfolipidi con impegno ostetrico

La Sindrome da antifosfolipidi di tipo ostetrico è una complessa entità associata a complicanze sia per la madre sia per il feto. Essa è caratterizzata da disturbi precoci come l’aborto spontaneo entro la 10a settimana di gestazione e da complicanze tardive come la morte fetale e la prematurità. A quest'ultima possono associarsi: difetto di crescita del feto, diminuzione del liquido amniotico, nonché ipertensione e gestosi.
Nel corso della gravidanza delle donne con Sindrome da antifosfolipidi e soprattutto nel puerperio possono poi manifestarsi eventi trombotici specie venosi che coinvolgono per lo più gli arti inferiori.
La diagnosi di questa malattia è basata oltre che sull'impegno ostetrico anche sulla presenza nel sangue di almeno uno dei tre anticorpi antifosfolipidi e più precisamente il lupus anticoagulant, gli anticorpi anticardiolipina e gli anticorpi anti-β2 Glicoproteina I.
La Sindrome da antifosfolipidi ostetrica, che si ritrova in circa il 20% delle donne con abortività da causa sconosciuta, è considerata una delle poche perdite di gravidanza suscettibili di trattamento. Le pazienti con una storia di impegno ostetrico senza trombosi vascolare sono usualmente trattate con eparina a basso peso molecolare a dosaggio profilattico (unica dose giornaliera) in associazione a basse dosi di aspirina al fine di prevenire la perdita gravidica. Mentre le donne con pregressa trombosi vengono trattate con eparina a basso peso molecolare terapeutica (doppia dose giornaliera) e aspirina a bassa dose nel tentativo di prevenire sia la recidiva di trombosi che la perdita di gravidanza. Tuttavia nel 20-30% dei casi, i suddetti schemi di terapia falliscono e risulta quindi necessario intervenire nella successiva gravidanza con trattamenti aggiuntivi, definiti anche di II livello. Essi attualmente non sono ancora ben definiti e vi sono studi in corso finalizzati a identificare il trattamento aggiuntivo più efficace e sicuro.