Nel corso degli ultimi vent'anni è emersa l'importanza del ruolo di alcuni fattori di rischio congeniti o acquisiti, per lo sviluppo di complicanze della gravidanza relativamente frequenti, come l'aborto ricorrente o il ridotto accrescimento intrauterino di un feto.

Tali fattori di rischio, che sono comunemente ricercati attraverso un prelievo di sangue per i cosiddetti “test della trombofilia” possono esporre la donna anche allo sviluppo di una trombosi, cioè di un coagulo, nelle vene degli arti inferiori o nelle arterie polmonari (embolia polmonare). È per questa ragione che tali test vengono attualmente consigliati ad una donna che abbia avuto precedenti gravidanze complicate da aborti o trombosi venose, piuttosto che in corso di assunzione di pillola contraccettiva o anche nel caso in cui vi sia una storia familiare di trombosi venose o embolia polmonare.

Tuttavia, tali indagini non devono essere consigliate o prescritte alle donne che desiderino affrontare una prima gravidanza ed in assenza di una storia personale o familiare per trombosi venose, poichè la presenza relativamente frequente di positività ad uno o più test non consente di identificare quella donna che svilupperà una delle complicanze menzionate nel corso della gravidanza successiva.
È, invece, più utile, ai fini della identificazione di donne a maggior rischio di sviluppare queste condizioni, un monitoraggio delle condizioni generali (es: peso all'inizio della gravidanza, incremento ponderale nel corso della gravidanza, comparsa di varici, presenza di anemia da carenza di ferro, etc.) e della crescita e del benessere fetale (mediante ecografia). In coloro che risultassero essere portatrici di una o più condizioni di rischio, congenite o acquisite, potrà essere prescritto, in una gravidanza successiva, l'uso di farmaci che fluidificano il sangue, come l'aspirinetta o l'eparina in piccole dosi.

Test genetici per la trombofilia: quando sono appropriati

Gli interventi recentemente apparsi sui media da parte di giornalisti e anche colleghi internisti e ostetrici a proposito delle morti materne “annunciate ed evitabili” e della possibilità di “salvare decine di vite“ (cfr Repubblica 4 gennaio 2016) richiedono, a mio giudizio, una riflessione pacata, ma rigorosa, sulla appropriatezza dei test genetici della trombofilia.
Credo sia utile richiamare che il test genetico per essere effettuato dovrebbe avere le seguenti caratteristiche:

  1. malattia ben definita
  2. incidenza conosciuta
  3. morbilità e/o mortalità significativa
  4. terapia efficace.

Inoltre, va sottolineato che i test per la trombofilia rientrano nel capitolo dei test di suscettibilità. Ciò vuol dire che la presenza della positività ad uno di essi si associa ad espressione fenotipica variabile e che la correlazione genotipo-fenotipo spesso non è possibile: la stessa mutazione, infatti, può essere associata a età d'esordio e gravità variabili, anche all'interno della stessa famiglia. Infine, altri fenomeni possono influenzare l'età d'esordio e la gravità clinica. È esperienza comune che solo all'interno di alcune famiglie con carrier per trombofilia, si manifesta la complicanza tromboembolica o quella ostetrica. Va da sé, dunque, che non ha alcuna utilità, anzi, essere addirittura dannoso in termini psicologici, quali alterazione di stili di vita, o pratici come le questioni assicurative, sottoporre tutti a tali test.

In questa survey della Società Italiana di Genetica Umana (SIGU), si rilevava come i test biomolecolari fossero notevolmente aumentati (oltre 190.000) ed il 25% di essi fossero test per la ricerca di una trombofilia comune (Fattore V Leiden, Fattore IIA20210, ma anche C>T677 MTHFR, sic); solo il 16% viene consigliato nell'ambito di una consulenza genetica o specialistica. Nella stessa survey si rilevava come tra gli oltre 200 laboratori che svolgono test citogenetici o molecolari (uno ogni 200.000 abitanti!), solo il 40% avesse una certificazione ISO.

Prenatal and postnatal cytogenetic (left) and molecular genetic tests in Italy in years 1997–2004.
Prenatal and postnatal cytogenetic (left) and molecular genetic tests in Italy in years 1997–20041.

Mi pare qui necessario richiamare che le indicazioni allo screening trombofilico sono riassunte di seguito e scaricabili a questo link: Abbate R, d'Aloja E, D'Angelo A, De Stefano V, Dentali F et al. Screening di trombofilia ed indicazioni alla profilassi farmacologica in gravidanza.

Donne sintomatiche:

  • con pregresso tromboembolismo venoso
  • con aborti precoci ricorrenti (n≥3) o 1 pregressa morte endouterina ( >20 settimane)
  • con pregressa pre-eclampsia, HELLP syndrome, abruptio placentae, ritardo di crescita intrauterino.

Donne asintomatiche:
  • con storia familiare di tromboembolismo venoso
  • con storia familiare di trombofilia ereditaria.

In assenza di una documentata storia personale o familiare di tromboembolismo venoso, lo screening di trombofilia non è suggerito nelle donne asintomatiche, gravide o che si accingono ad affrontare una prima gravidanza.

In conclusione, la corretta somministrazione dei test genetici prevede che essi vengano eseguiti esclusivamente quando sussistono specifiche indicazioni e prescrizioni (necessità di consulenza clinica integrata al test) e che si rispettino standard di qualità che rappresentano i requisiti minimi per garantire l'operatività e l'uniformità sul territorio nazionale.

Tutto ciò premesso, il management della gravidanza potrebbe variare in funzione della presenza di uno o più fattori di rischio, secondo quanto di seguito illustrato.



DEFINIZIONI

Aborto precoce:

  • fino a 14 settimane compiute di gestazione (si conta dalla data dell'ultima mestruazione)

Aborto tardivo

  • dal primo giorno della 15 sett fino alla 19 sett compiuta.

Morte endouterina del feto:

  • dal primo della 20 settimana fino al termine.

Trombofilie lievi:

  • FVLeiden in eterozigosi
  • FIIA20210 in eterozigosi.

Trombofilie severe:

  • positività a titolo medio-alto (> 40 GPL) per anticorpi anticardiolipina IgG e/o antibeta2GPIa IgG e/o Lupus anticoagulant
  • eterozigosi doppia ( FV Leiden+FIIA20210)
  • omozigosi FV Leiden e/o FIIA20210
  • carenza congenita di Proteina C, Proteina S, antitrombina
  • omocisteina plasmatica >50 micromol/L.

N.B. La Omozigosi TT677MTHFR non e' una trombofilia; pertanto essa non va investigata.

SCENARI POSSIBILI

Trombofilia Lieve:

  • pregressi aborti precoci ricorrenti (2 con almeno 1 citogenetico fetale normale o 3 con cariotipo dei genitori normale), pre-eclampsia, neonato con basso peso alla nascita → profilassi con eparina a basso peso molecolare (EBPM) suggerita
  • almeno 1 pregresso aborto tardivo o una Morte Endouterina del Feto → profilassi con EBPM raccomandata
  • in assenza di storia ostetrica → raccomandata profilassi solo in puerperio.

Trombofilie severe:

  • deve essere sempre considerata la profilassi eparinica in ragione del rischio tromboembolico.


Tecniche di Procreazione Medicalmente Assistita (PMA)


DEFINIZIONI

  • Tecniche di I livello: Inseminazione Intrauterina (IUI).
  • Tecniche di II livello: FIVET –ICSI.
  • OHSS: Sindrome da iperstimolazione ovarica.
  • Fattori di rischio aggiuntivi: obesità, età>38 anni, varici, immobilità (allettamento), anamnesi familiare (familiari di I grado) di tromboembolismo venoso.

SCENARI POSSIBILI

Per le Tecniche di I livello:

  • Se su ciclo spontaneo → NO PROFILASSI
  • Se si induce l'ovulazione con farmaci → stesso schema delle tecniche di II livello.

Per le Tecniche di II livello:

  • Presenza della SOLA trombofilia LIEVE o di n. 1 fattore di rischio aggiuntivo → NO PROFILASSI.
  • Presenza della SOLA trombofilia SEVERA → PROFILASSI CON EBPM. • Presenza di n. 2 fattori di rischio (compresa trombofilia lieve) → VALUTARE PROFILASSI CON EBPM.
  • Presenza di n. 3 fattori di rischio (compresa trombofilia lieve) → SUGGERITA PROFILASSI CON EBPM.
  • OHSS → RACCOMANDATA PROFILASSI con EBPM, da estendere anche in eventuale gravidanza per almeno 3 mesi.


Bibliografia

  1. Dallapiccola B, et al. Genetic testing in Italy, year 2004. Eur J Hum Genet 2006;14:911-9

Elvira Grandone

Dipartimento di diagnostica di laboratorio e transfusionale, IRCCS Casa Sollievo della Sofferenza - San Giovanni Rotondo - FG

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