Nel corso degli ultimi vent'anni è emersa l'importanza del ruolo di alcuni fattori di rischio congeniti o acquisiti, per lo sviluppo di complicanze della gravidanza relativamente frequenti, come l'aborto ricorrente o il ridotto accrescimento intrauterino di un feto.

Tali fattori di rischio, che sono comunemente ricercati attraverso un prelievo di sangue per i cosiddetti “test della trombofilia” possono esporre la donna anche allo sviluppo di una trombosi, cioè di un coagulo, nelle vene degli arti inferiori o nelle arterie polmonari (embolia polmonare). È per questa ragione che tali test vengono attualmente consigliati ad una donna che abbia avuto precedenti gravidanze complicate da aborti o trombosi venose, piuttosto che in corso di assunzione di pillola contraccettiva o anche nel caso in cui vi sia una storia familiare di trombosi venose o embolia polmonare.

Tuttavia, tali indagini non devono essere consigliate o prescritte alle donne che desiderino affrontare una prima gravidanza ed in assenza di una storia personale o familiare per trombosi venose, poichè la presenza relativamente frequente di positività ad uno o più test non consente di identificare quella donna che svilupperà una delle complicanze menzionate nel corso della gravidanza successiva.
È, invece, più utile, ai fini della identificazione di donne a maggior rischio di sviluppare queste condizioni, un monitoraggio delle condizioni generali (es: peso all'inizio della gravidanza, incremento ponderale nel corso della gravidanza, comparsa di varici, presenza di anemia da carenza di ferro, etc.) e della crescita e del benessere fetale (mediante ecografia). In coloro che risultassero essere portatrici di una o più condizioni di rischio, congenite o acquisite, potrà essere prescritto, in una gravidanza successiva, l'uso di farmaci che fluidificano il sangue, come l'aspirinetta o l'eparina in piccole dosi.

Test genetici per la trombofilia: quando sono appropriati

Gli interventi recentemente apparsi sui media da parte di giornalisti e anche colleghi internisti e ostetrici a proposito delle morti materne “annunciate ed evitabili” e della possibilità di “salvare decine di vite“ (cfr Repubblica 4 gennaio 2016) richiedono, a mio giudizio, una riflessione pacata, ma rigorosa, sulla appropriatezza dei test genetici della trombofilia.
Credo sia utile richiamare che il test genetico per essere effettuato dovrebbe avere le seguenti caratteristiche:

1. malattia ben definita
2. incidenza conosciuta
3. morbilità e/o mortalità significativa
4. terapia efficace.

Inoltre, va sottolineato che i test per la trombofilia rientrano nel capitolo dei test di suscettibilità. Ciò vuol dire che la presenza della positività ad uno di essi si associa ad espressione fenotipica variabile e che la correlazione genotipo-fenotipo spesso non è possibile: la stessa mutazione, infatti, può essere associata a età d'esordio e gravità variabili, anche all'interno della stessa famiglia. Infine, altri fenomeni possono influenzare l'età d'esordio e la gravità clinica. È esperienza comune che solo all'interno di alcune famiglie con carrier per trombofilia, si manifesta la complicanza tromboembolica o quella ostetrica. Va da sé, dunque, che non ha alcuna utilità, anzi, essere addirittura dannoso in termini psicologici, quali alterazione di stili di vita, o pratici come le questioni assicurative, sottoporre tutti a tali test.

In questa survey della Società Italiana di Genetica Umana (SIGU), si rilevava come i test biomolecolari fossero notevolmente aumentati (oltre 190.000) ed il 25% di essi fossero test per la ricerca di una trombofilia comune (Fattore V Leiden, Fattore IIA20210, ma anche C>T677 MTHFR, sic); solo il 16% viene consigliato nell'ambito di una consulenza genetica o specialistica. Nella stessa survey si rilevava come tra gli oltre 200 laboratori che svolgono test citogenetici o molecolari (uno ogni 200.000 abitanti!), solo il 40% avesse una certificazione ISO.


Prenatal and postnatal cytogenetic (left) and molecular genetic tests in Italy in years 1997–2004¹.

Mi pare qui necessario richiamare che le indicazioni allo screening trombofilico sono riassunte di seguito e scaricabili a questo link: Abbate R, d'Aloja E, D'Angelo A, De Stefano V, Dentali F et al. Screening di trombofilia ed indicazioni alla profilassi farmacologica in gravidanza.

Donne sintomatiche:

• con pregresso tromboembolismo venoso
• con aborti precoci ricorrenti (n≥3) o 1 pregressa morte endouterina ( >20 settimane)
• con pregressa pre-eclampsia, HELLP syndrome, abruptio placentae, ritardo di crescita intrauterino.

• con storia familiare di tromboembolismo venoso
• con storia familiare di trombofilia ereditaria.

In assenza di una documentata storia personale o familiare di tromboembolismo venoso, lo screening di trombofilia non è suggerito nelle donne asintomatiche, gravide o che si accingono ad affrontare una prima gravidanza.

In conclusione, la corretta somministrazione dei test genetici prevede che essi vengano eseguiti esclusivamente quando sussistono specifiche indicazioni e prescrizioni (necessità di consulenza clinica integrata al test) e che si rispettino standard di qualità che rappresentano i requisiti minimi per garantire l'operatività e l'uniformità sul territorio nazionale.

Tutto ciò premesso, il management della gravidanza potrebbe variare in funzione della presenza di uno o più fattori di rischio, secondo quanto di seguito illustrato.

DEFINIZIONI

Aborto precoce:

• fino a 14 settimane compiute di gestazione (si conta dalla data dell'ultima mestruazione)

Aborto tardivo

• dal primo giorno della 15 sett fino alla 19 sett compiuta.

Morte endouterina del feto:

• dal primo della 20 settimana fino al termine.

Trombofilie lievi:

• FVLeiden in eterozigosi
• FIIA20210 in eterozigosi.

Trombofilie severe:

• positività a titolo medio-alto (> 40 GPL) per anticorpi anticardiolipina IgG e/o antibeta2GPIa IgG e/o Lupus anticoagulant
• eterozigosi doppia ( FV Leiden+FIIA20210)
• omozigosi FV Leiden e/o FIIA20210
• carenza congenita di Proteina C, Proteina S, antitrombina
• omocisteina plasmatica >50 micromol/L.

N.B. La Omozigosi TT677MTHFR non e' una trombofilia; pertanto essa non va investigata.

SCENARI POSSIBILI

Trombofilia Lieve:

• pregressi aborti precoci ricorrenti (2 con almeno 1 citogenetico fetale normale o 3 con cariotipo dei genitori normale), pre-eclampsia, neonato con basso peso alla nascita → profilassi con eparina a basso peso molecolare (EBPM) suggerita
• almeno 1 pregresso aborto tardivo o una Morte Endouterina del Feto → profilassi con EBPM raccomandata
• in assenza di storia ostetrica → raccomandata profilassi solo in puerperio.

Trombofilie severe:

• deve essere sempre considerata la profilassi eparinica in ragione del rischio tromboembolico.

Tecniche di Procreazione Medicalmente Assistita (PMA)

DEFINIZIONI

• Tecniche di I livello: Inseminazione Intrauterina (IUI).
• Tecniche di II livello: FIVET –ICSI.
• OHSS: Sindrome da iperstimolazione ovarica.
• Fattori di rischio aggiuntivi: obesità, età>38 anni, varici, immobilità (allettamento), anamnesi familiare (familiari di I grado) di tromboembolismo venoso.

SCENARI POSSIBILI

Per le Tecniche di I livello:

• Se su ciclo spontaneo → NO PROFILASSI
• Se si induce l'ovulazione con farmaci → stesso schema delle tecniche di II livello.

Per le Tecniche di II livello:

• Presenza della SOLA trombofilia LIEVE o di n. 1 fattore di rischio aggiuntivo → NO PROFILASSI.
• Presenza della SOLA trombofilia SEVERA → PROFILASSI CON EBPM. • Presenza di n. 2 fattori di rischio (compresa trombofilia lieve) → VALUTARE PROFILASSI CON EBPM.
• Presenza di n. 3 fattori di rischio (compresa trombofilia lieve) → SUGGERITA PROFILASSI CON EBPM.
• OHSS → RACCOMANDATA PROFILASSI con EBPM, da estendere anche in eventuale gravidanza per almeno 3 mesi.

Bibliografia

1. Dallapiccola B, et al. Genetic testing in Italy, year 2004. Eur J Hum Genet 2006;14:911-9

Elvira Grandone

Dipartimento di diagnostica di laboratorio e transfusionale, IRCCS Casa Sollievo della Sofferenza - San Giovanni Rotondo - FG

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