La molecola sembra essere promettente, con elevate percentuali di riduzione dell’attività anti-Xa e soprattutto di emostasi efficace, a discapito tuttavia di un incremento degli eventi trombotici. Una estensione di questo studio è in corso in Germania ed in Giappone e fornirà dati aggiuntivi di efficacia e sicurezza.

La gestione dei sanguinamenti maggiori in corso di terapia con gli anticoagulanti orali diretti è complessa e può includere diverse opzioni terapeutiche. Andexanet alfa è un antidoto per i farmaci anticoagulanti inibitori del fattore Xa che “sequestra” le molecole anticoagulanti all’interno dello spazio vascolare e ne neutralizza l’effetto. Andexanet è stato approvato dall’agenzia regolatoria statunitense nel maggio 2018 per pazienti in terapia con apixaban o rivaroxaban e sanguinamenti incontrollati o potenzialmente fatali.
Sono stati recentemente pubblicati i risultati finali dello studio ANNEXA-4 che ha arruolato 352 pazienti con emorragia maggiore entro 18 ore dalla somministrazione di anticoagulanti inibitori del fattore Xa (apixaban, rivaroxaban, edoxaban, enoxaparina).
Nonostante l’assenza di un gruppo di controllo in questo studio, andexanet alfa sembra essere una molecola promettente, con elevate percentuali di riduzione dell’attività anti-Xa e soprattutto di emostasi efficace, a discapito tuttavia di un incremento degli eventi trombotici. Una estensione di questo studio è in corso in Germania ed in Giappone e fornirà dati aggiuntivi di efficacia e sicurezza.


Andexanet alfa è un antidoto per i farmaci anticoagulanti inibitori del fattore Xa. Si tratta di una forma ricombinante del fattore Xa, inattiva, che ha però mantenuto la capacità di legare gli inibitori diretti ed indiretti del fattore Xa. In questo modo sequestra le molecole anticoagulanti all’interno dello spazio vascolare e ne neutralizza l’effetto.
A seguito dei risultati promettenti degli studi condotti su volontari sani (tra cui gli studi ANNEXA-A e ANNEXA-R, in soggetti che assumevano rispettivamente apixaban e rivaroxaban)1 e dell’analisi preliminare ad interim dello studio ANNEXA-42, andexanet è stato approvato dalla FDA nel maggio 2018, tramite il programma di approvazione accelerata, per pazienti in terapia con apixaban o rivaroxaban e sanguinamenti incontrollati o potenzialmente3.

Sono stati recentemente pubblicati i risultati finali dello studio ANNEXA-44 che ha arruolato 352 pazienti con emorragia maggiore entro 18 ore dalla somministrazione di anticoagulanti inibitori del fattore Xa (apixaban, rivaroxaban, edoxaban, enoxaparina). Andexanet alfa è stato somministrato con un bolo di 15-30 minuti, seguito da una infusione continua per 2 ore. Due dosaggi erano stati stabiliti nel protocollo iniziale: bolo di 400 mg, seguito da infusione di 480 mg (per tutti i pazienti in terapia con apixaban e per coloro in terapia con rivaroxaban con ultima dose >7 ore prima) oppure bolo di 800 mg, seguito da infusione di 960 mg (per tutti pazienti in terapia con enoxaparina, edoxaban e per coloro in terapia con rivaroxaban con ultima dose ≤ 7 ore prima).

L’età media della popolazione arruolata era di 77 anni. L’80% era in terapia anticoagulante per fibrillazione atriale e il 17% per tromboembolismo venoso. Il 36% era in terapia con rivaroxaban, il 55% con apixaban, il 6% con enoxaparina ed il 3% con edoxaban. Sedi principali di sanguinamento sono state emorragie gastrointestinali (26%) ed intracraniche (64%). L’elevata prevalenza di queste ultime è dovuta al fatto che per un certo periodo dello studio sono stati arruolati solo pazienti con emorragia intracranica, in modo che questo sottogruppo fosse ben rappresentato.
Per valutare l’efficacia di andexanet sono stati valutati:
1) la riduzione della attività anti-Xa dopo il trattamento con andexanet;
2) l’emostasi efficace 12 ore dopo il termine dell’infusione. Le analisi di efficacia sono state eseguite in quel sottogruppo di pazienti con una emorragia maggiore e attività anti-Xa al baseline ≥ 75 ng/mL o ≥ 0.25U in coloro che assumevano enoxaparina.

Nei 134 pazienti che erano in terapia con apixaban l’attività anti-Xa si è ridotta da 149.7 ng/mL al baseline a 11.1 ng/mL dopo il bolo (riduzione del 92%). Nei 100 pazienti che erano in terapia con rivaroxaban l’attività anti-Xa ridotta da 211.8 ng/mL al baseline a 14.2 ng/mL dopo il bolo (riduzione del 92%). Nei 16 pazienti che erano in terapia con enoxaparina l’attività anti-Xa si è ridotta da 0.48 U/mL al baseline a 0.15 U/mL dopo il bolo (riduzione del 75%). In tutti i sottogruppi, dopo la fine dell’infusione l’attività anti-Xa è risalita, ma è comunque rimasta significativamente ridotta rispetto al baseline.

Nell’82% dei pazienti è stata ottenuta un’emostasi buona/eccellente. La riduzione dell’attività anti-Xa non è risultata predittiva dell’efficacia emostatica complessiva, ma è stata modestamente predittiva nel sottogruppo di pazienti con emorragia intracranica. Per valutare la sicurezza di andexanet i seguenti endpoint sono stati valutati nel corso del follow-up a 30 giorni:
1) mortalità (14%);
2) eventi trombotici (10%);
3) sviluppo di anticorpi contro andexanet o contro il fattore X o Xa (0%).

In conclusione, la gestione dei sanguinamenti maggiori in corso di terapia con gli anticoagulanti orali diretti è complessa e può includere diverse opzioni terapeutiche (quali sospensione del farmaco, carbone attivato o emodialisi per la rimozione del farmaco circolante, procedure chirurgiche o interventistiche per il controllo della sede di sanguinamento, somministrazione di antifibrinolitici, concentrati protrombinici o specifici antidoti)5. Nonostante l’assenza di un gruppo di controllo in questo studio, andexanet alfa sembra essere una molecola promettente, con elevate percentuali di riduzione dell’attività anti-Xa e soprattutto di emostasi efficace, a discapito tuttavia di un incremento degli eventi trombotici. Un'estensione di questo studio è in corso in Germania ed in Giappone e fornirà dati aggiuntivi di efficacia e sicurezza.


Bibliografia

  1. Siegal DM, Curnutte JT, Connolly SJ, Lu G, Conley PB, Wiens BL, et al. Andexanet Alfa for the Reversal of Factor Xa Inhibitor Activity. N Engl J Med. 2015;373(25):2413-24.
  2. Connolly SJ, Milling TJJ, Eikelboom JW, Gibson CM, Curnutte JT, Gold A, et al. Andexanet Alfa for Acute Major Bleeding Associated with Factor Xa Inhibitors. N Engl J Med. 2016;375(12):1131-41.
  3. Food and Drug Administration (FDA). ANDEXXA: Summary Basis for Regulatory Action. May 2018. Available at: https://www.fda.gov/files/vaccines,%20blood%20&%20biologics/published/May-3--2018-Summary-Basis-for-Regulatory-Action---ANDEXXA.pdf (Accessed 27 April 2019).
  4. Connolly SJ, Crowther M, Eikelboom JW, Gibson CM, Curnutte JT, Lawrence JH, et al. Full Study Report of Andexanet Alfa for Bleeding Associated with Factor Xa Inhibitors. N Engl J Med. 2019;380(14):1326-35.
  5. Garcia DA, Crowther M. Management of bleeding in patients receiving direct oral anticoagulants. March 2019. Available at: https://www.uptodate.com/contents/management-of-bleeding-in-patients-receiving-direct-oral-anticoagulants (Accessed 8 April 2019).

Nicoletta Riva

PhD student c/o Department of Pathology, Faculty of Medicine and Surgery, University of Malta. Research Fellow c/o Centro di Ricerca sulle Malattie Tromboemboliche e le Terapie Antitrombotiche, Università dell'Insubria, Varese

Hai una domanda da porre all'autore dell'articolo?

clicca questo box (la tua domanda sarà letta e risposta privatamente dall'autore senza essere pubblicata sul sito)

Vuoi pubblicare un commento in questa pagina?

il tuo commento sarà pubblicato dopo approvazione del CdR





Codice di sicurezza
Aggiorna

INFORMAZIONE PUBBLICITARIA

Questo sito utilizza cookie, anche di terze parti, per migliorare la tua esperienza e offrire servizi in linea con le tue preferenze. Chiudendo questo banner, scorrendo questa pagina o cliccando qualunque suo elemento acconsenti all’uso dei cookie. Link alla Normativa