Sophie Testa e Alessandro Squizzato si sfidano ad un testa a testa relativo alla sospensione della terapia con NAO nei pazienti che devono essere sottoposti ad interventi chirurgici. È utile un approccio standardizzato? Dobbiamo misurare o no i livelli plasmatici? 


a cura di Sophie Testa e Oriana Paoletti 

Recentemente, ad uno dei più importanti congressi internazionali, sono stati presentati i risultati dello studio PAUSE1 che ha valutato efficacia e sicurezza di un protocollo standardizzato di sospensione della terapia con NAO (apixaban, dabigatran, rivaroxaban), in pazienti con fibrillazione atriale (FA) sottoposti a chirurgia o a manovre invasive in elezione. Il problema affrontato nello studio è di estrema rilevanza poiché sempre più pazienti in terapia con NAO vengono sottoposti ad interventi chirurgici e i medici vengono giornalmente coinvolti nella preparazione peri e post-operatoria.

Con i farmaci antivitamina K la gestione perioperatoria si basa sul controllo della misura del PT INR ed è stata nel tempo stabilita una soglia (cut off) al di sotto della quale le procedure e gli interventi possono essere eseguiti in sicurezza. Questa soglia è rappresentata dal valore di PT INR < o = a 1.5.
I NAO sono stati introdotti nella pratica clinica con un approccio basato sulle loro caratteristiche farmacocinetiche, cioè presupponendo che l’effetto anticoagulante sia sempre prevedibile. In realtà, l’effetto anticoagulante si è dimostrato estremamente variabile nelle popolazioni di pazienti trattati con tutti le molecole.
Nello studio PAUSE i ricercatori hanno utilizzato un algoritmo gestionale basato sulla farmacocinetica dei NAO, sulla clearance della creatinina e sul rischio emorragico associato all’intervento chirurgico, senza prevedere la misura dell’attività anticoagulante prima dell’intervento in elezione.

I risultati presentati si riferiscono a 3007 pazienti, trattati con apixaban, dabigatran e rivaroxaban per FA, con età media di 72 anni, CHADS2 score = 2.07 e HAS BLED = 1.92. Il 33% del totale dei pazienti è stato sottoposto a chirurgia maggiore, mentre il 67% a chirurgia minore. L’anestesia generale è stata applicata nel 33% dei casi, mentre quella spinale/epidurale solo nel 7.65%; altre procedure anestesiologiche nei rimanenti casi. Quindi, nel complesso, la popolazione arruolata sembra essere a basso rischio tromboembolico ed emorragico, prevalentemente sottoposta ad interventi a basso rischio emorragico, utilizzando procedure anestesiologiche presumibilmente poco invasive.

Globalmente sono state registrate l’1.43% di complicanze emorragiche maggiori, i sanguinamenti clinicamente rilevanti sono stati il 2% e le emorragie minori il 5.12%. Gli eventi cardioembolici (stroke, TIA ed embolia sistemica) sono risultati pari allo 0.3%. I livelli plasmatici dei farmaci misurati al momento dell’intervento, a seconda del tipo di farmaco, sono risultati >50ng/ml nel 5-13% dei pazienti e compresi tra 30 e 50 ng/ml nel 10-22% dei pazienti sottoposti ad interventi a basso rischio.
Negli interventi ad alto rischio emorragico, livelli >50ng/ml sono stati osservati nel 0.5-2.1% e tra 30 e 50 ng/ml nello 0.5-14% di tutti i pazienti.

E quindi, la domanda che ci poniamo: siamo davvero sicuri che un approccio standardizzato, che non consideri il problema della variabilità dei livelli farmacologici dei NAO, possa essere la strategia migliore da adottare nel singolo paziente, in particolare nelle procedure in elezione?

I pazienti che giungono alla nostra osservazione sono mediamente più anziani e presentano livelli di rischio maggiore. Chirurgia e procedure anestesiologiche possono essere differenti rispetto a quanto riportato nello studio e questo aspetto dovrà essere meglio indagato. Lo studio PAUSE fornisce un’indicazione di massima ma non risponde alla domanda se una procedura che integri la misurazione dei livelli di anticoagulazione possa rappresentare una strategia più sicura per i pazienti anticoagulati. Lo studio mostra il 3.43% di complicanze maggiori e clinicamente rilevanti e il 5 % circa di complicanze emorragiche minori, dato, a nostro parere, non proprio rassicurante considerando una popolazione a basso rischio, prevalentemente sottoposta a procedure a basso rischio e in elezione.

Sarebbe assolutamente di grande importanza conoscere se esiste una correlazione tra livelli plasmatici misurati e complicanze, dato che non è stato presentato nell’analisi preliminare. Ancora oggi non conosciamo i cut off d’intervento per i NAO, così come non conosciamo i range terapeutici. Per consenso un livello pari a 50 ng/ml è considerato accettabile come livello soglia per gli interventi, in particolare se condotti in emergenza/urgenza.

Il problema che evidenziamo è la possibilità di esporre, in elezione (condizione che invece dovrebbe consentire l’ottimale preparazione del paziente), i pazienti a rischi maggiori associati alla presenza di attività anticoagulante residua. Quindi perché non misurare? In base a queste considerazioni si ritiene importante e auspicabile la conduzione di studi clinici, come già avvenuto per i farmaci antivitamina K, che possano stabilire cut off d’intervento sicuri ed efficaci nell’emergenza e in elezione, e che potrebbero anche differire da molecola a molecola, in considerazione della loro diversa azione anticoagulante.

Leggi anche il punto di vista del Dr. Squizzato qui!



Bibliografia

1. Douketis et al. Perioperative anticoagulant use for surgery evaluation (PAUSE) study: a perioperative management plan for patients with atrial fibrillation who are receiving a direct oral anticoagulant. Blood 2018 132:LBA-5; doi: https://doi.org/10.1182/blood-2018-120770.

Sophie Testa

Direttore del Dipartimento di Medicina di Laboratorio - Centro Emostasi e Trombosi. A.O. Istituti Ospitalieri di Cremona

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