Mentre la tromboprofilassi viene raccomandata con sistematicità per i pazienti neoplastici esposti al rischio di complicanze tromboemboliche venose (TEV) in seguito alla ospedalizzazione e agli interventi di chirurgia maggiore, il suo ruolo nella protezione da complicanze in pazienti ambulatoriali candidati alla chemioterapia è meno ben definito.

Il beneficio conferito dall’eparina (standard o a basso peso molecolare) è incerto. Le linee guida al riguardo sono evasive, e dissuadono dalla applicazione generalizzata della protezione antitrombotica per gli inconvenienti emorragici, tanto più inevitabili nelle circostanze in cui calano le piastrine, e per la lunga durata dei periodi a rischio, che finisce per rappresentare un ostacolo ad una protezione conferita per via parenterale. Senza dimenticare i costi delle eparine e il fisiologico calo dell’aderenza e della persistenza alla terapia eparinica, già ben dimostrato in pazienti neoplastici che ne necessitano per la protezione antitrombotica a lungo termine dopo un episodio di TEV. C’era pertanto grande attesa per i due nuovi trials destinati a testare il valore dei NAO per questa indicazione: l’AVERT ed il CASSINI.

L’AVERT è stato un trial in doppio-cieco controllato vs placebo in cui 563 pazienti con neoplasie di varia tipologia con un punteggio > 2 dello score di Khorana e candidati a chemioterapia erano stati randomizzati a ricevere, in aggiunta alla terapia antineoplastica, apixaban 2.5 mg x 2/die o placebo per sei mesi, prescindendo dalla durata della chemioterapia1. In realtà poi il trattamento era stato interrotto precocemente in molti pazienti, cosicché la durata mediana della profilassi era stata dell’ordine di circa 5 mesi in entrambi i gruppi. L’end-point primario di efficacia, rappresentato da una combinazione di TVP prossimale degli arti sintomatica o diagnosticata accidentalmente, EP sintomatica o diagnosticata accidentalmente e mortalità potenzialmente attribuibile a EP in tutto l’arco dei 180 giorni (prescindendo dalla durata del trattamento) era stato favorevole all’apixaban, capace di ridurre di circa il 70% la frequenza di eventi con un aumento significativo del rischio emorragico, che però non si confermava quando l’analisi veniva confinata al periodo di trattamento, e con un tasso di mortalità confrontabile.

Ed eccoci allo studio gemello CASSINI, svoltosi contemporaneamente al precedente, in cui 841 pazienti con neoplasie di varia tipologia con un punteggio > 2 dello score di Khorana e candidati a chemioterapia furono randomizzati a ricevere, in aggiunta alla terapia antineoplastica, rivaroxaban 10 mg/die o placebo per sei mesi, prescindendo dalla durata della chemioterapia2. Ai fini dell’arruolamento dovevano essere esenti da TVP in atto, accertabile con una ecografia venosa basale. In tutti fu programmato uno screening venoso sistematico ogni 8 settimane. In molti pazienti il trattamento fu interrotto precocemente, cosicché la durata mediana della profilassi risultò pari a poco più di 4 mesi in entrambi i gruppi.

L’end-point primario di efficacia era una combinazione di TVP prossimale sintomatica od asintomatica, EP, TVP sintomatica a carico del circolo distale o degli arti superiori e morte potenzialmente attribuibile ad EP in tutto l’arco dei 180 giorni (prescindendo dalla durata del trattamento). End-point secondario era la stessa combinazione limitatamente al periodo effettivo di trattamento. L’end-point primario di sicurezza era l’emorragia maggiore, anch’essa computata per l’intero periodo di sei mesi.
I due gruppi erano ben bilanciati per età, sesso, etnia, tipologia e severità delle neoplasie (in gran parte neoplasie pancreatiche, gastrointestinali e polmonari), score di Khorana all’ingresso (in circa il 70% score 2 in entrambi i gruppi) e precedente TEV (una percentuale irrilevante di pazienti in entrambi i gruppi).
L’end-point primario di efficacia si sviluppò in 25 dei 420 pazienti (6.0%) randomizzati al rivaroxaban e in 37 dei 421 (8.8%) assegnati al placebo (HR=0.66; 95% CI: 0.40-1.09; P=0.10) [Figura 1A]. Circa 1/3 degli eventi si sviluppò dopo la fine del trattamento. L’end-point secondario di efficacia (per l’appunto quello che si riferisce alla durata effettiva del trattamento) fu registrato in 11 pazienti (2.6%) randomizzati al rivaroxaban ed in 27 (6.4%) assegnati al placebo (HR=0.40; 95% CI: 0.20-0.80) [Figura 1B]. Emorragie maggiori si svilupparono in 8 dei 405 pazienti (2.0%) randomizzati al rivaroxaban ed in 4 dei 404 (1.0%) assegnati al placebo (HR=1.96; 95% CI: 0.59-6.49). Anche le emorragie minori clinicamente rilevanti si distribuirono similmente nei due gruppi di trattamento. La mortalità totale risultò inferiore nei pazienti assegnati al rivaroxaban (20.0%) rispetto a quelli assegnati al placebo (23.8%), anche se la differenza non era statisticamente significativa.

È interessante il rilievo che due altri end-points secondari di efficacia prespecificati (la combinazione dell’end-point primario con tromboembolismi arteriosi e viscerali, e la combinazione dell’end-point primario con la mortalità totale) risultarono significativamente ridotti nel gruppo di pazienti randomizzati al rivaroxaban rispetto a quelli assegnati al placebo (HR rispettivamente 0.62 e 0.75).

Commento. I risultati dello studio CASSINI vanno nella stessa direzione di quelli dello studio AVERT, e concorrono a sostenere il vantaggio di dosi profilattiche di rivaroxaban o di apixaban per la prevenzione del TEV in pazienti neoplastici ambulatoriali candidati alla chemioterapia. C’era grande attesa per questi risultati. La comunità scientifica, gli oncologi e i pazienti attendevano da tempo la disponibilità di farmaci antitrombotici per via orale per la prevenzione del TEV scatenato dalla chemioterapia, oggi ottenibile solo con l’impiego di farmaci per via parenterale3,4.

Vale la pena di spendere due parole su alcuni aspetti metodologici. Lo studio CASSINI, cosi come l’AVERT, si era prefisso di dimostrare la superiorità in termini di efficacia nei confronti del placebo nell’intero arco temporale (sei mesi) che era stato predefinito, senza aumentare significativamente il rischio emorragico. Come si può vedere nella Figura 1A, l’obiettivo è stato sfiorato, ma non raggiunto. Occorre però sottolineare che un terzo degli eventi si sono verificati successivamente alla sospensione del farmaco, e che quando l’analisi è stata limitata al periodo di confronto tra rivaroxaban e placebo nel periodo (mediamente 4 mesi) in cui il farmaco è stato effettivamente impiegato [Figura 1B], la differenza in termini di efficacia si è concretizzata in modo palesemente significativo.






Figura 1. Distribuzione degli eventi dell’end-point primario di efficacia nei pazienti assegnati al rivaroxaban ed al placebo: secondo un’analisi che prescinde dalla durata del trattamento (A) ed una limitata al periodo di trattamento (B)




Senza dimenticare che se agli eventi tromboembolici venosi si aggiungono quelli arteriosi e viscerali (che frequentemente complicano l’evoluzione delle neoplasie), l’end-point di efficacia è stato raggiunto anche quando il calcolo veniva esteso all’intero periodo di sei mesi; ed altrettanto dicasi per l’eventualità che agli eventi tromboembolici venosi si aggiunga la mortalità totale (entrambi obiettivi secondari prespecificati all’atto del disegno dello studio). E comunque non si può dimenticare che qui non stiamo parlando di un periodo di rischio delimitato, come accadrebbe per la profilassi del TEV in contesti medici o chirurgici di altra natura; qui parliamo di un rischio di complicanze tromboemboliche che, come ben dimostrato dal recente studio ONCOCIP5, si estende per tutta la durata della vita dei pazienti con neoplasie in fase evolutiva, quindi ben oltre la conclusione della chemioterapia. È pertanto del tutto improbabile attendersi un’estensione del vantaggio profilattico di un farmaco oltre la conclusione della chemioterapia. Allora come mai nello studio AVERT, con le medesime caratteristiche, il risultato dichiarato in termini di efficacia è stato raggiunto? Semplice: il periodo medio di terapia è stato di 5 mesi anziché di 4, e la frequenza di complicanze tromboemboliche nel mese successivo è stata irrisoria (stante la tipologia di pazienti arruolati decisamente meno gravi, come è dimostrato da una mortalità dimezzata rispetto al CASSINI), e quindi tale da non compromettere il risultato acquisito nei 5 mesi precedenti.

In compenso, è curioso notare che nell’AVERT (a differenza che nel CASSINI) era stato registrato un significativo aumento del rischio emorragico nel gruppo assegnato all’apixaban quando il calcolo si riferiva all’intero arco temporale di sei mesi, differenza non più rilevabile quando l’analisi veniva circoscritta al solo periodo di assunzione del farmaco. Potremmo imputare ad un farmaco un rischio emorragico nel periodo in cui non viene assunto? In tutta coerenza, in un settore come quello delle neoplasie evolutive gravato da un rischio inesorabilmente crescente di complicanze tromboemboliche che si spinge lungo tutto il periodo di attività della malattia sarebbe follia attribuire a scacco di un farmaco antitrombotico quanto accade dopo la sua sospensione.
In conclusione, il passo in avanti compiuto dai due studi gemelli AVERT e CASSINI è grande e va nella direzione giusta. Questa volta gli estensori delle linee guida ed i dirigenti degli enti regolatori non potranno non tenerne conto.

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Bibliografia

  1. Carrier M, Abou-Nassar K, Mallick R et al; AVERT Investigators. Apixaban to prevent venous thromboembolism in patients with cancer. N Engl J Med 2019; 380(8):711-71.
  2. Khorana AA, Soff GA, Kakkar AK, et al; CASSINI Investigators. Rivaroxaban for Thromboprophylaxis in High-Risk Ambulatory Patients with Cancer. N Engl J Med 2019;380(8):720-8.
  3. Agnelli G, Gussoni G, Bianchini C, et al; PROTECHT Investigators. Nadroparin for the prevention of thromboembolic events in ambulatory patients with metastatic or locally advanced solid cancer receiving chemotherapy: a randomised, placebo-controlled, double-blind study. Lancet Oncol 2009;10(10):943-9.
  4. Agnelli G, George DJ, Kakkar AK, et al; SAVE-ONCO Investigators. Semuloparin for thromboprophylaxis in patients receiving chemotherapy for cancer. N Engl J Med 2012;366(7):601-9.

Paolo Prandoni

Dipartimento di Scienze Cardiologiche, Toraciche e Vascolari UOSD coagulopatie - Università di Padova

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