Il lavoro ha dimostrato che l’uso della bassa dose di apixaban per il trattamento prolungato oltre al periodo iniziale, consente ottimi risultati sia per recidive che per eventi emorragici in pazienti che hanno avuto una trombosi.

È stato recentemente pubblicato sul prestigioso giornale scientifico Blood Advances (dell’American Society of Hematology) il risultato generale dello studio collaborativo italiano denominato “APIDULCIS” 1. Lo studio è stato promosso e organizzato dalla Fondazione Arianna Anticoagulazione, con il supporto della Alliance BMS-Pfizer che ha fornito il farmaco necessario oltre a un contributo economico, e ha coinvolto 49 centri clinici italiani.

È noto che a soggetti che hanno sofferto di un evento tromboembolico venoso (TEV) di tipo idiopatico, manifestatosi come trombosi venosa profonda di una vena prossimale di gamba o come embolia polmonare, e che non hanno un alto rischio emorragico, deve essere suggerito un trattamento anticoagulante prolungato oltre i primi mesi e potenzialmente a tempo indefinito. La terapia anticoagulante a tempo indefinito è indicata per evitare il rischio di recidiva di TEV, che è più elevato se l'evento iniziale si è verificato senza una causa scatenante (evento "idiopatico"). Nei pazienti con evento idiopatico l'incidenza cumulativa di recidiva coinvolge circa il 25% dei pazienti dopo 5 anni dall'interruzione della terapia anticoagulante.

Il quesito sostanziale dello studio è stato quello di verificare se è proprio necessario trattare per 5 anni con un farmaco anticoagulante il 100% di questi pazienti con un iniziale evento idiopatico per evitare che il 25% di costoro abbia una recidiva in 5 anni. Per cercare di selezionare pazienti a rischio di recidiva più elevato, da trattare con anticoagulanti, ed altri a rischio più basso, da lasciare senza terapia anticoagulante, nello studio è stato usato un test del sangue chiamato D-dimero.

Lo studio APIDULCIS ha incluso pazienti con un primo evento di TEV idiopatico che avevano completato almeno un anno di tradizionale terapia anticoagulante. Lo scopo generale dello studio è stato duplice: i) verificare nella pratica clinica l’efficacia - in termini di recidive - e la sicurezza - in termini di emorragie maggiori - del trattamento con una dose bassa dell’anticoagulante orale diretto (DOAC) apixaban (2,5 mg; assunto due volte al dì) in soggetti a più alto rischio di recidiva; e ii) evitare la somministrazione di qualsiasi anticoagulante in soggetti a più basso rischio di recidiva.

Il rischio di recidiva è stato valutato (al pari di studi precedenti) usando il test di laboratorio D-dimero: i 446 soggetti che presentavano un risultato positivo del D-dimero entro i primi due mesi dalla sospensione dell’iniziale trattamento anticoagulante sono stati invitati ad assumere il farmaco anticoagulante apixaban a bassa dose per i successivi 18 mesi, mentre i soggetti con D-dimero persistentemente negativo (n. 286) sono stati seguiti per 18 mesi senza uso di anticoagulanti.

Lo studio è stato interrotto prematuramente dopo circa 3 anni di realizzazione (agosto 2018-dicembre 2021) perché l’analisi dei risultati, prevista dal protocollo nel corso dello studio, ha dimostrato che i soggetti trattati con apixaban avevano una incidenza molto bassa sia di recidive trombotiche che di eventi emorragici (in totale 1,1% anni/paziente), mentre l’incidenza globale di recidive trombotiche era molto elevata (7,3% anni/paziente) nei soggetti che sulla base del D-dimero negativo erano stati tenuti senza uso di anticoagulanti.

Lo studio ha dimostrato che l’uso della bassa dose di apixaban per il trattamento prolungato oltre al periodo iniziale, consente ottimi risultati sia per recidive che per eventi emorragici. Al contrario, il criterio del D-dimero negativo non è stato idoneo a identificare soggetti a più basso rischio di recidiva, nei quali possa essere ragionevole sospendere ogni trattamento anticoagulante. Dato che gran parte dello studio APIDULCIS si è svolto in coincidenza con lo sviluppo della pandemia da COVID-19, gli autori ritengono che gli inattesi risultati negativi del D-dimero per valutare il rischio di recidiva possano essere stati influenzati, direttamente o indirettamente, dalla condizione pro-trombotica associata alla pandemia, condizione che invece è stata efficacemente contrastata dal trattamento con bassa dose di apixaban.


Bibliografia

  1. Palareti G, Poli D, Ageno W, et al. D-dimer and reduced dose apixaban for extended treatment after unprovoked venous thromboembolism: the Apidulcis study. Blood Adv 2022
  2. Gualtiero Palareti

    Presidente AIPA-Bologna (Associazione Italiana Pazienti Anticoagulati). Presidente Fondazione Arianna Anticoagulazione

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Commenti

+1 #1 Giuseppe Meduri 2022-09-29 10:34
Volevo fare una considerazione riguardo al D- Dimero negativo dello studio Apidulcis .In genere un D-Dimero negativo viene utilizzato per escludere un episodio tromboembolico ( valore predittivo negativo). Quindi come si spiega un tale valore nell Apdulcis se si ha una recidiva di trombosi? Grazie
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+1 #2 GUALTIERO PALARETI 2022-10-03 12:23
Gentile Dr. Meduri,
Come lei dice giustamente, Il D-dimero viene abitualmente utilizzato nella procedura per la diagnosi del tromboembolismo venoso utilizzando il suo valore predittivo negativo (se il D-dimero è nella norma è più improbabile che vi sia la trombosi o embolia polmonare. Nello studio APIDULCIS si trattava di una situazione clinica completamente diversa, cioè dare o no una estensione del trattamento anticoagulante in soggetti con un precedente TEV non provocato (o con fattore a debole rischio), dopo una terapia di oltre 12 mesi, per evitare recidive. Quando veniva fatto il test tutti i pazienti erano asintomatici. Lo scopo della procedura adottata nell'APIDULCIS, era quello di evitare l'estensione dell'anticoagulazione nei pazienti con D-dimero negativo, mantre quelli con test posiitivo venivano trattati con Apixaban 2,5 mg x 2 al dì. Per vari motivi, che in particolare noi attribuiamo alla pandemia per COVID-19, nei pazienti che avevano all'inserimento un D-dimero negativo hanno poi sviluppato durante il follow-up delle recidive trombotiche con un'incidenza superiore alle nostre previsioni. Nei pazienti che avevano ripreso il trattamento anticoagulante con bassa dose di Apixaban le complicanze totali sono state molto poche.
In conclusione, a nostro avviso, non è opportuno usare il D-dimero nell'epoca di pandemia per predire il rischio di recidiva trombotica.
Cordiali saluti
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