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È comparso sul numero di Stroke dello scorso 25 giugno un interessante studio osservazionale, multicentrico, promosso da Maurizio Paciaroni del gruppo di Perugia1, che vede coinvolti molti ricercatori italiani insieme a colleghi di 37 centri Europei, Nord Americani e Asiatici.

Lo studio ha arruolato 713 pazienti consecutivi con fibrillazione atriale (FA) che hanno avuto un evento cerebrale acuto, stroke o attacco ischemico transitorio (TIA), durante il trattamento con un farmaco anticoagulante orale diretto (NAO). Il gruppo dei casi era confrontato con un gruppo di 700 pazienti di controllo non accoppiati che non avevano avuto complicanze ischemiche cerebrali durante la terapia.

Lo studio si proponeva di valutare i fattori di rischio associati all’evento ischemico. Sono state raccolte le caratteristiche cliniche dei pazienti, le patologie associate, dati ecocardiografici, il tipo di NAO e la dose utilizzata prima dell’evento. Sono stati esclusi dallo studio quei pazienti per i quali non era riferita dai familiari una buona aderenza al trattamento anticoagulante o che avevano sospeso il farmaco per qualunque ragione più di 24 ore prima dell’evento. Nel 58,9% dei 713 casi è stata rilevata la presenza di lesioni aterosclerotiche, e di leucoaraiosi nel 56,7% dei casi. La causa dell’evento è stata esaminata in accordo con la classificazione A-S-C-O-D (A, atherosclerosis; S, small vessel disease; C, cardiac pathology; O, other causes; D, dissection)2,3, che ha consentito di attribuirle ad un evento cardioembolico nel 63,9% dei casi.

Il confronto tra i due gruppi ha evidenziato che i fattori di rischio per stroke noti e che costituiscono i diversi item dello score di rischio ischemico CHA2DS2VASc erano significativamente maggiori. Oltre all’età avanzata (80 anni vs 72 anni dei controlli), sono stati significativamente più rappresentati tra i casi il sesso femminile, il diabete mellito, lo scompenso cardiaco, la storia di pregressa ischemia cerebrale. L’ipertensione e la storia di malattie vascolari era invece ugualmente distribuita tra i 2 gruppi.
Sono stati poi identificati come fattori di rischio per ischemia cerebrale in corso di trattamento anticoagulante la dislipidemia e la dilatazione atriale rilevata all’ecocardiogramma. Infatti, il rischio di stroke/TIA si è dimostrato progressivamente maggiore in relazione all’aumentare delle dimensioni dell’atrio sinistro, con un OR 4,29 se la dilatazione era modesta, e un progressivo incremento del rischio tra i soggetti con dilatazione atriale severa (OR 23,28). Il rischio di ischemia cerebrale era invece minore nei soggetti con fibrillazione atriale parossistica, con un OR 0.45 rispetto ai soggetti con fibrillazione atriale cronica.

Il dato più interessante che emerge dallo studio è che un numero significativamente maggiore di pazienti era stato trattato con dosi basse di NAO (44,5% nei casi vs 29,6% dei controlli). Inoltre l’uso della bassa dose di NAO non era congruo con le indicazioni nel 35% dei casi a fronte del 25,6% dei controlli (p=0,03), suggerendo che l’uso inappropriato di basse dosi di NAO giochi un ruolo importante negli episodi cerebrovascolari acuti durante trattamento. Allo stesso modo il rilievo di un maggiore rischio di ischemia cerebrale in trattamento anticoagulante associato con la dislipidemia e la forte correlazione con le dimensioni atriali, portano gli autori a suggerire di considerare anche questi parametri quali fattori di rischio aggiuntivi nella stratificazione del rischio di stroke del paziente con FA.

Lo studio ha tuttavia alcune limitazioni. La prima è che non è stata definita in maniera certa l’aderenza alla terapia e non sono stati effettuati dosaggi del farmaco al momento dell’evento ischemico per verificare che il farmaco fosse stato assunto correttamente. Pertanto non si può escludere che almeno in alcuni casi l’evento non sia stato secondario alla mancata aderenza al trattamento. La seconda limitazione è data dal fatto che il disegno dello studio non prevedeva l’accoppiamento di casi e controlli, per cui il gruppo di controllo aveva caratteristiche molto diverse dai casi, oltre ad essere stato arruolato in un numero limitato di Centri. Si trattava infatti di un gruppo di soggetti con età media di 72 anni, a fronte degli 80 anni del gruppo dei casi. Si trattava di soggetti con un numero nettamente minore di co-morbilità, in particolare insufficienza renale e pregressa ischemia cerebrale, con valori medi di CHA2DS2VASc score molto inferiori. L’analisi statistica ha tenuto conto di tali differenze, tuttavia non si può escludere che altri elementi legati all’età e alle co-morbilità possano avere avuto un ruolo sui risultati dello studio e che possano avere influenzato il medico nella decisione clinica di utilizzare una dose più bassa di NAO.

Data la natura osservazionale dello studio, la scelta del tipo e della dose di farmaco era lasciata alla responsabilità del singolo medico ed è noto che il timore del sanguinamento nel paziente più fragile è una delle ragioni che spinge all’uso di dosi più basse di farmaco.
In conclusione, lo studio pone all’attenzione del clinico la necessità che la prescrizione del trattamento anticoagulante sia adeguata alle condizioni cliniche del paziente, in quanto la scelta di un dosaggio ridotto può associarsi ad una ridotta efficacia. Tale raccomandazione è senza dubbio da condividere. Tuttavia il disegno di questo studio lascia aperti molti interrogativi sulle cause della mancata protezione antitrombotica di un trattamento anticoagulante e su quali possano essere le strategie migliori per ridurre tale rischio, oltre alla ottimizzazione del trattamento anticoagulante stesso.


Bibliografia

  1. Paciaroni M, Agnelli G, Caso V, Silvestrelli G, Seiffge DJ, Engelter S, et al. Causes and risk factors of cerebral ischemic events in patients with atrial fibrillation treated with non-vitamin K antagonist Oral anticoagulants for stroke prevention. Stroke. 2019 [Epub ahead of print]. DOI: 10.1161/STROKEAHA.119.025350.
  2. Amarenco P, Bogousslavsky J, Caplan LR, Donnan GA, Hennerici MG. New approach to stroke subtyping: the A-S-C-O (phenotypic) classification of stroke. Cerebrovasc Dis. 2009;27:502–508.
  3. Amarenco P, Bogousslavsky J, Caplan LR, Donnan GA, Wolf ME, Hennerici MG. The ASCOD phenotyping of ischemic stroke (Updated ASCO Phenotyping). Cerebrovasc Dis. 2013;36:1–5.

Daniela Poli

Centro Trombosi - SOD Malattie Aterotrombotiche - AOU Careggi Firenze

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