Lo studio Apidulcis, promosso da Fondazione Arianna Anticoagulazione, al momento ha arruolato 38 centri italiani (su 53 previsti) e 118 pazienti. L’obiettivo è raggiungere i 1.200 e capire se la somministrazione di apixaban a dosaggio ridotto ai pazienti con D-dimero positivo sia sicuro e efficace.

Apidulcis è uno studio di fase IV, prospettico, di management, nazionale multicentrico (totale centri partecipanti n=53), promosso da Fondazione Arianna Anticoagulazione e sostenuto da BMS-Pfizer.

Apidulcis è uno studio di fase IV, cioè su un farmaco già in commercio. In particolare, lo studio si propone di valutare l’efficacia e la sicurezza della gestione a lungo termine della terapia anticoagulante mediante misurazione del D-dimero in pazienti con tromboembolismo venoso.
Lo studio, promosso da Fondazione Arianna Anticoagulazione, prevede l’estensione dell’anticoagulazione solamente a coloro con D-dimero positivo, con un NAO (apixaban) a basso dosaggio.

Si prevede l’arruolamento di 1.200 pazienti in 53 centri italiani. Al 15 maggio 2019 ne sono stati attivati 38 con 118 pazienti arruolati. Benché l’arruolamento al momento sia modesto, l’aumento del numero dei centri attivati si è associato a un incremento esponenziale dell’arruolamento negli ultimi 2-3 mesi. La maggior parte dei pazienti sono maschi (65.2%), e la terapia con un NAO per l’evento trombotico iniziale è risultata di gran lunga prevalente (82.2%).
Sono 57 i pazienti che avendo presentato un D-dimero positivo hanno iniziato la terapia con apixaban 2.5 mg 2/die. La maggior numero di questi (n=27, 23.1% dei 118 pazienti arruolati) ha presentato un D-dimero positivo già al tempo 0, ovvero al momento in cui erano ancora in terapia anticoagulante e venivano valutati per l’eventuale sospensione. Questo è un risultato inatteso, considerando che nello studio DULCIS la percentuale di pazienti con D-dimero positivo a T0 era risultata pari al 4.7%.

Background
L’incidenza a 10 anni di recidiva sintomatica di tromboembolismo venoso (TEV) al termine del trattamento anticoagulante è di circa il 50% per gli episodi idiopatici mentre per gli eventi associati a fattori di rischio transitori si attesta intorno al 20%. Questo dato non è in relazione con la durata del trattamento anticoagulante.
Tuttavia, il tasso di emorragia fatale nel trattamento a tempo indefinito è paragonabile al tasso di embolia polmonare fatale registrato nei pazienti in cui il trattamento anticoagulante viene sospeso, e la mortalità delle emorragie maggiori è più elevata di quello delle recidive tromboemboliche sintomatiche. Le recenti Linee Guida Internazionali (ACCP) suggeriscono l’utilizzo di uno score per definire il rischio emorragico individuale, definendo ad alto rischio di sanguinamento il paziente con età superiore a 75 anni.
I dati a disposizione derivano da studi ottenuti in pazienti in trattamento con farmaci antivitamina K (AVK). I nuovi anticoagulanti orali diretti (NAO) costituiscono una valida alternativa agli AVK e in particolare è stato dimostrato che, per il trattamento prolungato, la somministrazione di apixaban a dosaggio ridotto (2,5 mg x 2/die) è risultato efficace e più sicuro rispetto al trattamento con AVK.
Lo studio DULCIS¹ ha dimostrato che la misurazione seriata dei D-dimeri plasmatici insieme alla valutazione del residuo trombotico tramite ecodoppler venoso in pazienti con TEV [trombosi venosa profonda (TVP) o embolia polmonare (EP)] idiopatico o associato a fattori di rischio deboli/rimossi e trattati con AVK, permette di identificare pazienti che hanno un basso rischio di recidiva tromboembolica (tasso annuo intorno al 3-5%) e quindi possono sospendere l’anticoagulazione. Soggetti con D-dimero positivo hanno un rischio di recidiva superiore e quindi appare utile proseguire l’anticoagulazione in questi pazienti.
Anche le ultime linee guida internazionali, ACCP 2016, suggeriscono, infine, l’utilità di misurare i livelli di D-dimero al termine del trattamento anticoagulante, per decidere in quali soggetti prolungare la terapia anticoagulante.

Obiettivo primario
Lo studio si propone di ottimizzare il management a lungo termine del trattamento anticoagulante in pazienti con una prima TEV “non-provocata”. In particolare dimostrando che dopo un periodo di terapia anticoagulante di almeno 12 mesi, la combinazione di un algoritmo basato sul dosaggio seriato del D-Dimero e l’estensione dell’anticoagulazione solamente a coloro con D-dimero positivo, con un NAO (apixaban) a basso dosaggio, dimostratosi efficace e a basso rischio emorragico, consente di evitare l’estensione dell’anticoagulazione in una porzione rilevante di pazienti, con un’incidenza globale di recidiva paragonabile a quella riscontrabile nei pazienti con TEV “provocato”, per i quali non è indicata l’estensione della terapia.

Obiettivi esplorativi
Verificare se la misurazione seriale del D-dimero consente di identificazione soggetti a basso rischio di recidiva (<5% per anno) e che quindi possono non necessitare di trattamento anticoagulante prolungato. Il D-dimero verrà misurato in ciascun centro con il metodo in uso nel proprio laboratorio di riferimento ai seguenti tempi: T0, al momento della sospensione della terapia, T15, T30 e T60 dopo 15, 30 e 60 giorni dalla sospensione, rispettivamente. Se in uno di questi controlli i D-dimeri dovessero risultare positivi il paziente inizierà la terapia con apixaban 2.5 mg 2/die. Al contrario, il paziente sospenderà e manterrà la sospensione della terapia anticoagulante in caso di negatività a tutti i controlli eseguiti. Il follow-up clinico sarà di 18 mesi per tutti i pazienti arruolati.

Aggiornamento sull’avanzamento dello studio al 15 maggio 2019

Centri attivi e andamento arruolamento
Al 15 maggio 2019 sono stati attivati 38 centri su 53; di questi, 21 hanno arruolato pazienti. I 17 restanti ancora non hanno iniziato l’arruolamento, ma per almeno 5 di questi l’attivazione è abbastanza recente (aprile-maggio 2019). Nei restanti 15 le procedure autorizzative presso i comitati etici locali sono ancora in corso. Si prevede l’attivazione di tutti i centri entro ottobre 2019.
Lo studio prevede l’arruolamento di 1200 pazienti ambulatoriali che hanno avuto un primo episodio idiopatico, o associato a fattori di rischio deboli e comunque rimossi, di TVP prossimale degli arti inferiori o EP e che abbiano completato un periodo di trattamento anticoagulante di 12 mesi con qualunque farmaco.
Al 15 maggio 2019 sono stati arruolati 118 pazienti. Benché l’arruolamento al momento sia modesto, l’aumento del numero dei centri attivati si è associato a un incremento esponenziale dell’arruolamento negli ultimi 2-3 mesi.

Caratteristiche dei pazienti arruolati
La maggior parte dei pazienti sono maschi (65.2%), e la terapia con un NAO per l’evento trombotico iniziale è risultata di gran lunga prevalente (82.2%).
Nel 23.7% dei casi i D-dimeri sono risultati sempre negativi nei 4 controlli eseguiti (da T0 a T60); il 48.3% (57 pazienti) dei pazienti ha mostrato un D-dimero positivo in uno dei 4 controlli eseguiti e ha quindi iniziato la terapia con apixaban 2.5 mg 2/die. Infine nel 28.0% dei casi la valutazione seriale dei D-dimeri non è stata ancora completata.
I 57 pazienti che avendo presentato un D-dimero positivo hanno iniziato la terapia con

Outcomes
Al momento sono state registrate le seguenti complicanze: una recidiva di TVP e una emorragia maggiore (entrambe avvenute tra il controllo a T0 e quello a T15) in due pazienti che avevano sospeso e mantenuto la sospensione della terapia, in quanto avevano presentato D-dimeri persistentemente negativi. Nei pazienti che invece hanno presentato D-dimeri positivi è stata registrata una recidiva di TVP (ma questo paziente si era rifiutato di riprendere la terapia con apixaban e quindi al momento della recidiva non era in trattamento anticoagulante) e un decesso improvviso in un paziente in trattamento con apixaban da 21 giorni, decesso che è stato attribuito a recidiva di EP dal medico legale, ma solo sulla base della storia clinica pregressa del paziente, in quanto i familiari non hanno dato autorizzazione all’esecuzione dell’autopsia.

Bibliografia

1. Palareti G, Cosmi B, Legnani C, et al. D-dimer to guide the duration of anticoagulation in patients with venous thromboembolism: a management study. Blood 2014; 124: 196-203.
2. C. Legnani, I. Martinelli, G. Palareti, A. Ciavarella, D. Poli, W. Ageno, S. Testa, D. Mastroiacovo, M. Ciammaichella, E. Bucherini, N. Mumoli, B. Cosmi. D-dimer levels during and after anticoagulation withdrawal in patients with venous thromboembolism treated with non-vitamin K anticoagulants. PLoS One (submitted)

Cristina Legnani

Monitor dello studio Apidulcis, Fondazione Arianna Anticoagulazione, Bologna