La fisiopatologia del tromboembolismo venoso (TEV) è riconducibile alla presenza, isolata o più spesso in combinazione, dei componenti della triade descritta nell’Ottocento dal patologo tedesco Virchow: stasi venosa, ipercoagulabilità, danno endoteliale.

I fattori di rischio (FR) per TEV esplicano la loro azione intervenendo a livello di uno o più componenti della triade. A seconda della presenza o assenza di uno o più FR, gli episodi di TEV vengono suddivisi in secondari o idiopatici, rispettivamente. Gli eventi tromboembolici venosi secondari ad un FR vengono ulteriormente classificati in base alla rimovibilità o meno del FR stesso. Tali suddivisioni non hanno solamente una finalità classificativa, ma anche una valenza prognostica e terapeutica.
I fattori di rischio per TEV sono costituiti nella maggior parte dei casi da condizioni acquisite oppure, in una proporzione inferiore di casi, da condizioni geneticamente determinate.
L’età rappresenta un FR indipendente per lo sviluppo di TEV. In uno studio che ha seguito prospetticamente 855 soggetti dall’età di 50 anni all’età di 80 anni, l’incidenza cumulativa relativa allo sviluppo di un episodio di TEV è stata dello 0.5% all’età di 50 anni, del 2% all’età di 60 anni, del 8.2% all’età di 75 anni e del 10.7% all’età di 80 anni.1
Un’anamnesi personale positiva per un pregresso episodio tromboembolico venoso è un importante fattore di rischio indipendente per TEV. Infatti, l’odds ratio per una recidiva di TEV in presenza di anamnesi positiva è risultato uguale a 15.6 (95% CI 6.77-35.99), rappresentando di fatto uno dei principali FR tromboembolici.2
L’obesità costituisce un altro FR indipendente per TEV: la presenza di un indice di massa corporea (body mass index, BMI) superiore alla norma è infatti associata ad un aumentato rischio di TEV. Una meta-analisi ha confermato l’associazione tra obesità e TEV, con un odds ratio di 2.33 (95% CI 1.68-3.24) 3.
Vi sono inoltre diversi ed importanti fattori di rischio per TEV legati ad un evento patologico, come interventi chirurgici, traumi, ipomobiltà, cancro, patologie internistiche acute.
Gli interventi chirurgici sono associati ad un significativo rischio di sviluppare complicanze tromboemboliche. L’incidenza di TEV post-chirurgia “a cielo aperto” puo’ variare da circa 15% a 60%4 e risulta più elevata in caso di interventi di tipo ortopedico, oncologico e neurochirurgico. La chirurgia laparoscopica e la chirurgia ortopedica artroscopica sono associate invece ad un minor rischio tromboembolico, che risulta essere inferiore all’1% in caso di colicistectomia laparoscopica e variabile dall’1% al 16% in caso di artroscopia del ginocchio.4 I traumi maggiori rappresentano un importante situazione di rischio tromboembolico. L’incidenza di TEV in caso di trauma maggiore può arrivare fino al 58%5 e l’EP rappresenta la terza causa di morte nei pazienti che sopravvivono dopo le prime 24 ore dal trauma.
L’ipomobilità costituisce una nota condizione associata ad un aumentato rischio tromboembolico, il quale puo’ essere sino a circa 5 volte maggiore rispetto ad una condizione di normale mobilizzazione. 2 Inoltre, l’ipomobilità è spesso concomitante ad un’altra condizione clinica associata ad un aumentato rischio tromboembolico venoso (per esempio infezione acuta, intervento chirurgico, scompenso cardiaco), per cui vi è un effetto additivo o addirittura moltiplicativo del rischio di TEV. La presenza di una neoplasia maligna è associata ad un aumentato rischio tromboembolico di circa 7 volte.6 I pazienti che manifestano un episodio di TEV hanno una neoplasia nota nel 10-20% dei casi. Inoltre, una TVP e/o EP possono essere la prima manifestazione di una neoplasia occulta nel 2-10% dei casi.7-8
Il rischio di TEV è signficativo, oltre che nei reparti chirurgici, anche in quelli internistici. L’incidenza di TVP può variare da circa il 5% al 15%, a seconda della modalità diagnostica utilizzata.4 La patologie internistiche associate ad un aumento del rischio tromboembolico comprendono l’ictus, lo scompenso cardiaco, le malattie infiammatorie croniche intestinali, la sepsi, le malattie reumatiche acute e l’insufficienza respiratoria acuta. La malattia tromboembolica venosa può essere associata anche a condizioni fisiologiche come la gravidanza ed il puerperio. L’incidenza di VTE durante la gravidanza è di circa 0.76-1.72 per 1000 gravidanze, circa 4 volte più alta rispetto alla popolazione non gravida. L’embolia polmonare, inoltre, è la principale causa di morte materna nei paesi sviluppati.9
L’utilizzo di contraccettivi orali aumenta il rischio relativo di TEV di circa 2-8 volte a seconda della generazione di pillola utilizzata. Tuttavia occore considerare che il rischio assoluto di TEV nelle donne che fanno uso di contraccettivi orali è complessivamente molto basso.10 Anche la terapia ormonale sostitutiva è associata ad un aumentato rischo di TEV di circa 2 volte, soprattutto durante il primo anno di trattamento.11
Infine, la trombofilia, ereditaria od acquisita, costituisce un’altra importante condizione che espone i pazienti ad un aumentato rischio di TEV. Le condizioni genetiche protrombotiche che espongono al rischio più elevato di TEV sono costituite dalla carenza delle proteine anticoagulanti naturali, quali proteina C, proteina S ed antitrombina. Tali mutazioni sono presenti in meno dello 0.5% della popolazione generale e sono associate ad un rischio di TEV aumentato sino a circa 8 volte.12 Vi sono inoltre due mutazioni puntiformi del gene del fattore V e del fattore II della coagulazione che determinano una intensificazione della loro funzione. In particolare, la mutazione del fattore V di Leiden è presente allo stato eterozigote nel 5% circa della popolazione generale esponendo i pazienti portatori ad un rischio relativo di TEV di circa 5-7 volte. Nei pazienti con un episodio di TEV la mutazione del fattore V Leiden ha un prevalenza sino al 12-40%. Allo stato omozigote il fattore V Leiden aumenta il rischio di TEV fino ad oltre 20 volte. La mutazione G20210A del gene del fattore II è presente nella popolazione generale in circa il 1-3% dei casi ed è associata ad un rischio aumentato di TEV di circa 2-4 volte.12
Condizioni trombofiliche acquisite sono rappresentate dall’iperomocisteinemia e dalla sindrome da anticorpi antifosfolipidi. L’iperomocisteinemia è più comunemente causata da deficit nutrizionali di folati (esacerbati da una insufficiente assunzione di vitamina B12 o vitamina B6), sebbene, più raramente, possa essere causata anche da alterazioni congenite degli enzimi coinvolti nel metabolismo della metionina (quale ad esempio la mutazione del gene per l’enzima metilene-tetraidrofolato-reduttasi). La sindrome da anticorpi antifosfolipidi (APS) può associarsi a quadri clinici molto severi e puo’ causare, oltre ad episodi di TEV, anche eventi trombotici arteriosi e poliabortività. Il rischio di eventi trombotici in pazienti asintomatici con anticorpi antifosfolipidi può arrivare al 3% all’anno.13 E’ inoltre caratteristico della APS l’elevato rischio di recidiva trombotica.
I diversi fattori di rischio per TEV possono essere stratificati in base al grado di associazione tra la loro presenza e l’insorgenza di TEV. In particolare, possono essere considerati deboli fattori di rischio per TEV (OR<2) l’allettamento per più di 3 giorni, l’età, l’obesità, la chirurgia laparoscopica, la gravidanza e la presenza di vene varicose. Rappresentano fattori di rischio intermedio per TEV (OR 2-9) il cancro, la chemioterapia, la chirurgia artroscopica del ginocchio, lo scompenso cardiaco o respiratorio, l’ictus, la presenza di trombofilia, l’anamnesi personale positiva per pregresso TEV, il puerperio, la terapia ormonale sostitutiva, i contraccettivi orali. Infine, sono considerati fattori di rischio forte (OR > 10) per TEV le fratture degli arti inferiori, la chirugia ortopedica per artroprotesi di anca e ginocchio, la chirurgia generale maggiore, i traumi maggiori e le lesioni del midollo spinale.14

Bibliografia

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  2. Samama MM. An epidemiologic study of risk factors for deep vein thrombosis in medical outpatients. The Sirius Study. Arch Intern Med 2000;160:3415–3420
  3. Ageno W, Becattini C, Brighton T, et al. Cardiovascular risk factors and venous thromboembolism: A meta-analysis. Circulation 2008;117:93-102
  4. Geerts WH, Bergqvist D, Pineo GF, t al. Prevention of venous thromboembolism: American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines (8th edition). Chest 2008;133;381S-453S
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  12. Coppola A, Tufano A, Cerbone AM, et al. Inherited thrombophilia: implications for prevention and treatment of venous thromboembolism. Semin Thromb Hemost. 2009;35:683-694
  13. Erkan D, Harrison MJ, Levy R, et al. Aspirin for primary thrombosis prevention in the antiphospholipid syndrome: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial in asymptomatic antiphospholipid antibody-positive individuals. Arthritis Rheum 2007;56:2382–2391
  14. Anderson FA, Spencer FA. Risk factors for venous thrombembolism. Circulation 2003;107:I-9–I-16

Marco Donadini

Degenza Breve Internistica e Centro Trombosi ed Emostasi. Azienda Ospedaliero-Universitaria Ospedale di Circolo e Università dell'Insubria, Varese

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