La gestione della TAO è particolarmente complessa nel paziente anziano fragile, che presenta diversi fattori di rischio che condizionano l'efficacia e la sicurezza della terapia. I principali studi clinici randomizzati controllati raramente includono pazienti anziani fragili e di conseguenza le linee guida non forniscono indicazioni per la loro gestione.

La fibrillazione atriale (FA) è una condizione comune negli anziani, e l'incidenza di eventi tromboembolici (TE) secondari aumenta con l'età. La terapia anticoagulante orale (TAO) previene efficacemente i TE, ma espone i pazienti al rischio di sanguinamento. Poiché il rischio di sanguinamento aumenta con l'età, i medici tendono a prescrivere poco la TAO nei pazienti anziani.

Gli studi osservazionali dal mondo reale riportano, infatti, tassi d’incidenza per eventi emorragici più elevati. Gli inibitori diretti della coagulazione sembrano presentare un profilo di efficacia migliore e un profilo di sicurezza sovrapponibile a quello degli antagonisti della vitamina K (AVK) nei trial randomizzati. Mancano però, ad oggi, studi osservazionali dal mondo reale che indaghino l’incidenza di eventi ischemici ed emorragici nella popolazione anziana.

Rischio tromboembolico

Il tasso di ictus ischemico nei pazienti in FA non valvolare è del 5% l'anno, da 2 a 7 volte il tasso dei pazienti in ritmo sinusale. Gli anziani sono una classe ad alto rischio: in un'ampia popolazione di pazienti con FA, il rischio attribuibile di ictus aumenta con l'età, passando dall’1.5% per quelli di età compresa tra 50-59 anni al 23.5% per quelli di età compresa tra 80-89 anni1. Gli strumenti più precisi per la valutazione del rischio tromboembolico in presenza di FA sono il CHADS2, il CHA2DS2-VASc e l’ATRIA score, e tutti comprendono l'età avanzata come uno dei fattori di rischio. L'età avanzata non è solo un fattore di rischio indipendente riconosciuto per tromboembolia: i pazienti anziani hanno maggiori probabilità di presentare altre comorbidità come insufficienza cardiaca congestizia, ipertensione, diabete, pregresso ictus, altre malattie vascolari. Negli ultimi 30 anni, gli AVK sono stati utilizzati nella prevenzione tromboembolica standard per i pazienti con fibrillazione atriale a moderato-alto rischio di ictus. Lo studio “Birmingham Atrial Fibrillation Treatment of the Aged” (BAFTA)2 ha dimostrato la superiore efficacia del warfarin nella prevenzione dell'ictus rispetto all'aspirina nell’anziano, e lo studio “AnTicoagulation and Risk factors In Atrial fibrillation” (ATRIA) supporta tali risultati3. Lo studio: “Apixaban VERsus acetylsalicylic acid (ASA) to prevent StROke in atrial fibrillation patiEntS who have failed or are unsuitable for vitamin K antagonist treatment” (AVERROES) ha dimostrato che apixaban è superiore all’aspirina nella prevenzione del TE, con profilo di sicurezza simile4.
Di conseguenza, le linee guida raccomandano l'uso della TAO nella profilassi tromboembolica in pazienti di età ≥75, ma non l'uso di farmaci antiaggreganti.

Rischio emorragico

Tutti i pazienti in terapia anticoagulante sono esposti al rischio di sanguinamento, ma all'aumentare dell'età aumenta il rischio di emorragie maggiori. Ciò è sottolineato dal fatto che entrambi gli strumenti per la valutazione del rischio emorragico comprendono l'età avanzata (≥65 anni per il HAS-BLED e ≥75 anni per la HEMORR2HAGES). Di particolare interesse sono le emorragie intracraniche, che sono 2.5 volte più comuni tra le persone di età ≥85 anni: esse rappresentano la causa di quasi il 90% dei decessi per sanguinamento e determinano elevati tassi di disabilità tra i sopravvissuti. Le linee guida raccomandano la TAO negli anziani, sulla base di un net clinical benefit positivo ricavato dalle metanalisi dei trial clinici5. Ciò nonostante, diversi registri osservazionali hanno riportato un’incidenza di sanguinamento maggiore nel "mondo reale" rispetto a tali trial6. È verosimile che questa differenza dipenda dal fatto che negli studi clinici i pazienti più "fragili", con più comorbidità e in polifarmacoterapia vengano esclusi. Tuttavia, questo tipo di pazienti sono una percentuale significativa dei pazienti visitati dai medici nella loro pratica quotidiana.

Il ruolo degli inibitori diretti

Negli ultimi anni, tre inibitori diretti del fattore Xa (rivaroxaban, apixaban ed edoxaban) e un inibitore del fattore IIa (dabigatran) sono stati studiati e comparati agli AVK per la prevenzione del TE in pazienti con FA. Le analisi del sottogruppo di pazienti anziani (≥75) sono disponibili7: apixaban e dabigatran 150 mg, sono risultati superiori per la prevenzione tromboembolica rispetto agli AVK, mentre rivaroxaban, dabigatran 110 mg ed edoxaban 60 mg sono risultati non inferiori.

Nell’intera popolazione l'incidenza complessiva di eventi emorragici maggiori e clinicamente rilevanti è stata inferiore con gli inibitori diretti rispetto agli AVK in tutti gli studi di fase III. Tuttavia, con l'eccezione di apixaban ed edoxaban 30 mg, è stata notata una associazione negativa tra aumento di età e tassi di sanguinamento. In conclusione, gli inibitori diretti della coagulazione sembrano essere molto efficaci per la prevenzione dell'ictus nei pazienti anziani, e riportano tassi di sanguinamento simili rispetto agli AVK. Un recente studio di confronto tra dabigatran 150 mg e warfarin basato su un vasto database di una compagnia assicurativa americana non evidenzia differenze nei tassi di incidenza di TE ed emorragie maggiori tra i pazienti ≥75 vs. 75 anni8. Altri studi ‘real world’ sembrano indicare buona tollerabilità degli inibitori diretti negli anziani, con una riduzione di emorragie intracraniche rispetto agli AVK ma con qualche preoccupazione per quanto riguarda i sanguinamenti gastroenterici 9-12.

Bibliografia 

  1. Wolf PA, Abbott RD, Kannel WB. Atrial fibrillation as an independent risk factor for stroke: the Framingham Study. Stroke; a journal of cerebral circulation. 1991 Aug;22(8):983-8.
  2. Mant J, Hobbs FD, Fletcher K, et al. Warfarin versus aspirin for stroke prevention in an elderly community population with atrial fibrillation (the Birmingham Atrial Fibrillation Treatment of the Aged Study, BAFTA): a randomised controlled trial. Lancet. 2007 Aug 11;370(9586):493-503.
  3. Singer DE, Chang Y, Fang MC, et al. The net clinical benefit of warfarin anticoagulation in atrial fibrillation. Annals of internal medicine. 2009 Sep 1;151(5):297-305. 4)
  4. Flaker GC, Eikelboom JW, Shestakovska O, et al. Bleeding during treatment with aspirin versus apixaban in patients with atrial fibrillation unsuitable for warfarin: the apixaban versus acetylsalicylic acid to prevent stroke in atrial fibrillation patients who have failed or are unsuitable for vitamin K antagonist treatment (AVERROES) trial. Stroke; a journal of cerebral circulation. 2012 Dec;43(12):3291-7.
  5. Marinigh R, Lip GY, Fiotti N, Giansante C, Lane DA. Age as a risk factor for stroke in atrial fibrillation patients: implications for thromboprophylaxis. Journal of the American College of Cardiology. 2010 Sep 7;56(11):827-37.  
  6. Granziera S, Bertozzo G, Pengo V, et al. To treat or not to treat very elderly naïve patients with atrial fibrillation with vitamin K antagonists (VKA): results from the VENPAF cohort. Intern Emerg Med. 2015 Apr; 10.1007/s11739-015-1236-2.
  7. Barco S, Cheung YW, Eikelboom JW et al. New oral anticoagulants in elderly patients. Best Pract Res Clin Haematol. 2013 Jun;26(2):215-24.
  8. Lauffenburger JC, Farley JF, Gehi AK et al. Effectiveness and Safety of Dabigatran and Warfarin in Real-World US Patients With Non-Valvular Atrial Fibrillation: A Retrospective Cohort Study. J Am Heart Assoc. 2015 Apr 10;4(4).
  9. Lip GYH, Pan X, Kamble S, Kawabata H, Mardekian J,Masseria C, et al. Major bleeding risk among non-valvular atrial fibrillation patients initiated on apixaban, dabigatran, rivaroxaban or warfarin: a “real-world” observational study in the United States. Int J Clin Pract 2016 Sep;70(9):752–63.
  10. Larsen TB, Skjøth F, Nielsen PB, Kjældgaard JN, Lip GYH. Comparative effectiveness and safety of non-vitamin K antagonist oral anticoagulants and warfarin in patients with atrial fibrillation: propensityweighted nationwide cohort study. BMJ 2016 Jun 16;353:i3189.
  11. Yao X, AbrahamNS, SangaralinghamLR, BellolioMF,McBane RD, Shah ND, et al. Effectiveness and safety of dabigatran, rivaroxaban, and apixaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. J Am Heart Assoc 2016 Jun;13:5(6).
  12. Noseworthy PA, Yao X, Abraham NS, Sangaralingham LR, McBane RD, Shah ND. Direct comparison of dabigatran, rivaroxaban, and apixaban for effectiveness and safety in nonvalvular atrial fibrillation. Chest 2016 Dec;150(6):1302–12.

Vittorio Pengo

Clinica Cardiologica, Centro Trombosi, Dipartimento di Scienze Cardiologiche Toraciche e Vascolari, Università di Padova

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