Dal CAT Forum internazionale di Vienna, febbraio 2018

Alla fine di febbraio sono stato invitato a relazionare ad un importante evento internazionale, destinato alla terapia della trombosi associata al cancro (CAT). Il compito a me assegnato è stato il ruolo della terapia parenterale alla luce delle segnalazioni degli ultimi mesi. L’occasione è propizia per riassumere brevemente il mio intervento ed al contempo descrivere e commentare alcuni importanti articoli che sono stati pubblicati in questi ultimi mesi.


Scelta del farmaco

Le eparine a basso peso molecolare (LMWH) sono oggi raccomandate come il presidio di scelta per la terapia del CAT (per i primi sei mesi) da tutte le linee guida nazionali ed internazionali. La raccomandazione scaturisce dai risultati di alcuni trials clinici randomizzati condotti nell’ultimo decennio, che hanno dimostrato conclusivamente che il proseguimento della terapia con LMWH riduce in modo statisticamente significativo e clinicamente rilevante l’incidenza di recidive tromboemboliche sintomatiche nei confronti della loro precoce embricazione con i farmaci dicumarolici in pazienti con cancro attivo senza aumentare il rischio emorragico. I farmaci che sono stati indagati sono la dalteparina (200 UI/Kg/die per un mese, seguite da 150 UI/Kg), la tinzaparina (175 UI/Kg/die) e l’enoxaparina (1.5 UI/Kg/die) per la durata complessiva di sei mesi1. Va tuttavia segnalato che in assoluto la frequenza di recidive tromboemboliche in corso di terapia con le LMWH (oscillante dal 7 all’8% nei vari studi), ancorché inferiore a quella registrata con l’impiego dei dicumarolici è tutt’altro che esaltante se confrontata con quella (dall’1.5 al 3%) che si rileva nel trattamento dei pazienti senza cancro.
A conferma di ciò stanno i risultati di un recente studio prospettico di coorte2. Circa 400 pazienti con cancro attivo associato a TVP prossimale e/o EP furono arruolati in Olanda e Spagna a ricevere sei mesi di terapia anticoagulante con una qualsiasi delle LMWH disponibili in commercio e furono seguiti fino a sei mesi. In oltre il 20% dei pazienti le eparine dovettero essere sospese per lo sviluppo di recidive tromboemboliche e/o complicanze emorragiche maggiori. Quando lo studio fu pubblicato fece scalpore, dato che i risultati apparivano in apparente controtendenza rispetto alle indicazioni delle linee guida. Ma in realtà un’analisi attenta non coglie sostanziali differenze rispetto ai risultati degli studi randomizzati che hanno dettato le raccomandazioni oggi accettate. Il giudizio che ne scaturisce è di un gruppo di farmaci che presentano si dei sostanziali vantaggi nei confronti dei dicumarolici, ma alla fine non rappresentano dei farmaci ideali. Soprattutto se si considera che tale vantaggio non è privo di inconvenienti, che vanno dal disagio della prolungata iniezione di farmaci parenterali all’elevato costo. Tant’è vero che nel nostro paese non ne è prevista la rimborsabilità oltre il periodo iniziale di cura.


Confronto diretto con i nuovi farmaci anticoagulanti orali diretti (DOAC)

Ho già riferito nel post del 14 dicembre (a cui rinvio per maggiori dettagli) i risultati principali del recente studio di confronto diretto della dalteparina con l’edoxaban3, dai quali è scaturito il risultato di una sostanziale equivalenza che rende i DOAC appetibili a ragione non solo del minor costo, ma anche e soprattutto del minore disagio per i pazienti, a condizione ovviamente che possano essere assunti per os alle dosi raccomandate e non siano controindicati. Con la probabile esclusione dei pazienti con neoplasie gastrointestinali, in cui il rischio emorragico ha superato nettamente quello registrato nel gruppo di pazienti assegnati alla dalteparina. Dati analoghi sono stati osservati con il rivaroxaban in uno studio non ancora pubblicato.


Durata della terapia

Il problema successivo alla scelta del farmaco iniziale è quello della sua durata. Non c’è dubbio infatti che, in assenza di controindicazioni, l’anticoagulazione debba essere proseguita in tutti i pazienti in cui il cancro è rimasto in fase di attività. Con quale farmaco? Le stesse eparine, i dicumarolici o i nuovi farmaci? Le linee guida non si sbilanciano. I medici si dividono. La letteratura ci aiuta? Due studi hanno indagato le prospettive legate al proseguimento delle LMWH, uno dei quali molto recente. Già un paio di anni fa il DALTECAN aveva segnalato, attraverso l’osservazione prospettica di circa 300 pazienti con CAT assegnati ad 1 anno di terapia con la dalteparina alle dosi raccomandate, che anche nel secondo semestre la frequenza di nuovi eventi tromboembolici e quella di complicanze emorragiche maggiori rimaneva sensibile4. Del tutto recentemente il TICAT, studio analogo condotto in Spagna con l’impiego della tinzaparina alle dosi raccomandate per 1 anno in circa 300 pazienti, è arrivato a conclusioni analoghe5.
Per finire i dati del registro internazionale RIETE6. Gli autori hanno identificato 964 pazienti con CAT che avevano ricevuto sei mesi di terapia con LMWH ed avevano successivamente ricevuto il proseguimento della stessa (482) od il passaggio ad un dicumarolico (482) per altri sei mesi. La scelta è avvenuta con il criterio dell’analisi di propensità, che ha individuato due coorti totalmente confrontabili per età, sesso, tipologia e stadio della neoplasia, tipologia ed estensione della malattia tromboembolica, ed un gran numero di comorbidità. Non uno studio randomizzato quindi, trattandosi di un’osservazione da registro, ma pur sempre uno studio di alta affidabilità per la numerosità del campione e la metodologia impiegata. Durante i sei mesi di terapia anticoagulante (media, 275.5 giorni), 57 pazienti svilupparono recidive tromboemboliche sintomatiche, 28 complicanze emorragiche maggiori e 38 complicanze emorragiche minori ma clinicamente rilevanti. Non si registrò alcuna differenza tra i pazienti trattati con LMWH ed i pazienti trattati con dicumarolici in termini di recidiva di TVP (RR=1.41; 95% CI: 0.68-2.93), recidiva di EP (RR=0.73; 95% CI: 0.34-1.58), emorragie maggiori (RR=.96; 95% CI: 0.51-1.79) ed emorragie di minore entità (RR=1.15; 95% CI: 0.55-2.40).


Conclusioni principali:

1) Le LMWH rimangono la terapia di scelta in pazienti in cui i nuovi DOAC non possono essere somministrati (per problemi di ingestione, assorbimento o intolleranza) o sono controindicati; e nei pazienti con neoplasie gastrointestinali;
2) Negli altri pazienti e/o altre tipologie di cancro le LMWH presentano un beneficio/rischio paragonabile a quello dei DOAC, ma espongono ad un costo e ad un disagio che lasciano preferire i DOAC;
3) Il vantaggio del proseguimento della cura con LMWH oltre i primi mesi è improbabile perfino nei confronti dei dicumarolici. Per quest'ultimo obiettivo si richiedono ricerche dirette ad individuare intensità e durata dei DOAC, alla luce di esperienze che prospettano la possibilità di una anticoagulazione efficace e sicura anche con basse dosi degli stessi.


Bibliografia:

  1. Carrier M, Prandoni P. Controversies in the management of cancer-associated thrombosis. Expert Rev Hematol 2017;10:15-22.
  2. van der Wall SJ, Klok FA1, den Exter PL1, et al. Continuation of low-molecular-weight heparin treatment for cancer-related venous thromboembolism: a prospective cohort study in daily clinical practice. J Thromb Haemost 2017;15:74-79.
  3. Weitz JI, Lensing AWA, Prins MH, et al. Rivaroxaban or aspirin for extended treatment of venous thromboembolism. N Engl J Med 2017;376:1211-22.
  4. Francis CW, Kessler CM, Goldhaber SZ, et al. Treatment of venous thromboembolism in cancer patients with dalteparin for up to 12 months: the DALTECAN Study. J Thromb Haemost 2015;13:1028-35.
  5. Jara-Palomares L, Solier-Lopez A, Elias-Hernandez T, et al. Tinzaparin in cancer associated thrombosis beyond 6months: TiCAT study. Thromb Res 2017;157:90-6.
  6. Chai-Adisaksopha C, Iorio A, Crowther MA, et al. Vitamin K Antagonists after 6 Months of Low-Molecular-Weight Heparin in Cancer Patients with Venous Thromboembolism. Am J Med. 2017 Dec 20. pii: S0002-9343(17)31277-9. doi: 10.1016/j.amjmed.2017.11.042. [Epub ahead of print]).


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